导 语
本共识旨在针对T2DM 合并CKD 患者临床多重用药安全问题，为临床药师与患者提供相关指导意见，并汇总用法用量、相关药学特点、特殊人群用药等信息，服务于临床医护人员规范化用药需求。
一、T2DM合并CKD概况
1.流行病学
糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，2019年全球糖尿病患病率约为9.3%（4.63亿人），预计2045年将增加至10.9%（7亿人）。持续的高血糖水平会导致全身血管损伤，影响心脏、眼睛、肾脏和神经，并导致各种并发症。
其中，CKD是糖尿病严重的伴发症，糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）最为常见。CKD是以肾脏结构和/或肾功能持续异常为特点的临床综合征，全球CKD发病率为8%～16%。
超过40%的糖尿病患者可能会发展为CKD，患者大多数为早期CKD（CKD1～2期）；有些患者将进展为需要透析和/或移植的终末期肾脏病。根据年龄分层分析发现，≥65岁的T2DM患者的CKD患病率高达58.7%，且分期更晚。
2.T2DM合并CKD多重用药的国内外指南或共识现状
目前国内外未见较为全面的T2DM合并CKD患者的临床多重用药安全指南，已颁布的部分指南只考虑了一种共病，对于如何管理多病共存患者的具体建议有限。国内外发布的有关老年人潜在不适当用药（potentially inappropriate medications，PIM）的判断标准共15个，但只有Beers老年人潜在性不适当用药规范（AGSBeers Criteria®）中涉及少部分不良的药物-药物相互作用（adverse drug-drug interactions，ADI）内容。
因此，T2DM合并CKD患者临床多重用药安全共识亟待制订、颁布，以避免或减少多药联用时ADI带来的损害，提高安全用药水平。
3.糖尿病合并CKD的治疗目标和策略
糖尿病合并CKD患者应采用综合治疗策略，以降低心血管疾病的风险和肾脏疾病进展为主要治疗目标，并需要严格控制心血管危险因素包括高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、肥胖等，有效缓解蛋白尿、避免使用肾毒性药物和调整药物剂量，以延缓CKD进展。
肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏功能的重要指标之一，根据估算肾小球滤过率（eGFR）来进行CKD的肾功能分期。经研究发现尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR下降均为终末期肾脏病和心血管死亡的独立危险因素，且二者具有协同作用。肾功能分期参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的2012年版临床实践指南分期标准，详见表2。
3.1降糖治疗
血糖控制可延缓CKD的进展，对于以预防并发症为主要目标的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）控制推荐目标值可适当放宽，推荐目标值：HbA1c<6.5%或HbA1c<7.0%；对于有多种合并症或低血糖风险高的患者，HbA1c可在较高的推荐目标值，如：HbA1c<7.5%或HbA1c<8.0%。
降糖达标可缓解蛋白尿加重或进展以及减少发展为CKD3期患者的比例，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿。降血糖药物主要包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮（TZD）类、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）等药物。
1型糖尿病（T1DM）患者需要胰岛素治疗，而对于T2DM患者，有许多治疗选择和组合。由于CKD患者的胰岛素和其他药物的清除率降低，因此这类人群更易发生低血糖，降糖药物种类和剂量可能需要随着肾功能水平而调整。
3.2降压治疗
控制CKD患者的高血压不仅可以减缓肾损伤的进展，还可以降低心血管疾病的风险。
糖尿病合并CKD的降压治疗，在尿白蛋白排泄率（AER）<30mg/24h时，降压目标值为收缩压（SBP）≤140mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒张压（DBP）≤90mmHg；在AER>30mg/24h时，降压目标值为SBP≤130mmHg，DBP≤80mmHg。
无蛋白尿的CKD高血压患者，可选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿药中的1种或2种治疗，若不能控制可继续联合α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等；有蛋白尿的CKD高血压患者，首选ACEI或ARB联合或不联合CCB，若不能控制，可在此基础上联合α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、MRA等；严重高血压患者可选择2种或2种以上的降压药物联合治疗。
3.3调脂治疗
血脂异常与糖尿病合并CKD患者风险之间存在关联，通过他汀类药物调节血脂可降低心血管疾病事件和死亡率。研究表明他汀类药物在CKD末期和移植后的调脂及预防心血管疾病（CVD）事件方面是安全有效的。
3.4降尿酸治疗
高尿酸血症是CKD发展的危险因素，且与CKD的全因死亡率相关，降低血尿酸水平可改善肾损伤。
别嘌醇在肾功能不全时易在体内蓄积，增加中毒风险，禁用于CKD5期患者；非布司他在轻度至中度肾功能不全甚至终末期CKD的患者中无需调整剂量，其可以减缓CKD3期和CKD4期无症状高尿酸血症患者的eGFR下降。苯溴马隆不推荐CKD4期及以上患者使用，禁用于有肾结石的患者。为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄导致药物蓄积中毒，应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物。
二、糖尿病合并CKD患者联合用药风险和监测建议
1.糖尿病合并CKD患者使用降糖药的风险和监测建议
临床研究结果显示降糖达标可使早期糖尿病患者或早期CKD患者主要肾脏终点事件发生率降低20%，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿。T2DM合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药并根据肾脏损害程度调整剂量，详见表3。
2.糖尿病合并CKD患者联合使用降糖药的风险和监测建议
联合多种降糖药物同时治疗时，可能增加低血糖风险，主要药物包括胰岛素、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂等。临床上常用降糖药物联用的风险和监测建议详见表4。
3.糖尿病合并CKD患者降糖药与降压药、调脂药联用的风险及监测建议
糖尿病合并CKD患者降糖药物与其他药物联用不可避免而且非常普遍，多药联用可能增加ADI风险，部分会导致严重的后果。
鉴于此，关注这类患者多重用药的风险，并提出管理措施，以避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。血压、血脂异常与糖尿病合并CKD患者心血管疾病事件和死亡率之间存在关联。
对于有蛋白尿的CKD高血压患者，ACEI/ARB可作为首选降压药物，但使用时需注意其与降糖药物之间的联合用药风险；例如吉非罗齐可用于糖尿病合并CKD患者的调脂治疗，对CYP2C8具有不可逆的抑制作用，易与其他药物发生药物相互作用，详见表5。
4.糖尿病合并CKD患者降糖药与其他药物联用的风险及监测建议
糖尿病合并CKD患者除严格控制血糖、血压、血脂等心血管以及肾脏病进展高危因素外，还会合并其他慢性疾病，包括心力衰竭、血栓栓塞、感染等，需要警惕CKD患者使用其他药物及多药联用的用药风险，详见表6~9。
三、老年患者药物治疗特征及多因素风险管控
1.老年糖尿病合并CKD患者药物治疗特征
基于老年人生理特征和糖尿病合并CKD患者多重用药特点，老年糖尿病合并CKD患者还存在以下的用药风险。
（1）糖尿病合并CKD老年患者，血清白蛋白的显著减少会改变药物的分布容积并影响其清除率，多药并用时更易引起不良反应。
（2）老年糖尿病患者血糖控制目标与其他人群不同，更需要注意避免低血糖。
根据《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》以及《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》，对于年龄较大的患者，HbA1c目标值较为宽松时可能实现获益。如合并CKD1～3a期的老年糖尿病患者HbA1c目标值宜<7.5%，3b期及以上患者HbA1c目标值宜<8.0%，不合并其他终末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者HbA1c目标值宜<8.5%。
对于使用低血糖风险较高的药物（如胰岛素、磺脲类药物、格列奈类药物等）的患者需特别警惕低血糖风险。
（3）老年糖尿病合并CKD患者还通常合并有心血管疾病以及认知功能障碍等，因此老年糖尿病合并CKD患者的预后较单纯T2DM或单纯CKD患者更差。
（4）老年糖尿病合并CKD患者应注意急性肾损伤（AKI）的风险。很多药物具有肾损伤的风险，如某些抗菌药物、非甾体类抗炎药、某些中草药等。合并心血管疾病、脓毒血症及急性高血糖和酮症酸中毒等，亦可诱发急性肾损伤。使用时应严格掌握用药剂量及疗程，同时加强肾功能监测。
2.老年糖尿病合并CKD患者管控规划
老年糖尿病合并CKD患者药物治疗多因素风险管控糖尿病合并CKD的老年患者在使用降糖药物合并用药期间存在多因素风险，应仔细回顾、整理、评估并列出管控规划。
（1）做好疾病进展风险评估与管理，制定多重用药风险管控规划。
（2）根据老年患者生理特点、药物代谢特征、用药依从性等情况，评估用药方案合理性与安全性风险。
（3）制定个体化治疗目标，对患者用药进行分层管理。指导患者正确服药，并建立有效沟通与反馈。
3.老年糖尿病合并CKD患者常用药物风险管理
（1）老年患者机体对β-受体阻滞剂敏感性降低，且该类药物本身的内在拟交感活性对糖代谢产生不利影响，建议使用选择性β1-受体阻滞剂或兼有α1-受体阻断作用的β-受体阻滞剂。同时定期评估、管理血压及心率。为了避免掩盖低血糖症状，有反复低血糖发作史的患者应慎用β-受体阻滞剂。
（2）合并缺血性心脏病者，推荐抗凝和抗血小板聚集治疗，并可酌情选用新型降糖药物。
（3）合并CKD3期的心力衰竭患者，可酌情使用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂；若症状不缓解，加用MRA。当患者合并射血分数下降时，可选用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI/ARB，或使用新型MRA如Finerenone等。
（4）糖尿病合并CKD患者，如使用ACEI/ARB类肾素-血管紧张素系统阻滞剂，当血清肌酐小幅增加，但与基线水平相比增幅<30%，且血容量充足时，仍可继续使用。
（5）对合并高血压的老年糖尿病肾病患者或肾功能已受损者，降低血压应避免联合使用非甾体类抗炎药、抗高血压药中的利尿剂、ACEI和ARB，以减少高钾血症、AKI等不良事件发生。
（6） T2DM肾功能正常或伴有轻度肾功能损伤的患者，常规补充维生素D或ω-3脂肪酸，并不能降低CKD发病率或延缓eGFR下降，因此不建议常规补充维生素D或ω-3脂肪酸。
（7） CKD患者出现贫血，血红蛋白（Hb）<100g/L时，建议使用促红细胞生成素或联合铁剂治疗。
（8）当CKD-G3b级患者需要使用对比剂进行影像学诊断时，可进行预防性水化治疗，造影剂前3～4h至造影剂后4～6h：每小时静脉滴注0.9%氯化钠溶液1ml/kg。应用过程中严密观察，避免心力衰竭。
四、糖尿病合并CKD患者特殊合并用药的临床常见问题及推荐建议
1.糖尿病合并CKD患者，使用阿司匹林对出血风险的影响？
推荐意见
（1）糖尿病合并CKD患者建议谨慎使用阿司匹林。（1a，A）
（2）阿司匹林对糖尿病伴CKD患者心血管疾病的一级预防，获益是否大于出血风险，尚无明确的结论。（1a，A）
（3）不推荐非老年糖尿病患者常规使用阿司匹林进行心血管事件一级预防。（1a，A）
（4）针对老年糖尿病患者心血管疾病的预防，建议从小剂量阿司匹林开始使用，并做好个体化评估。（1a，A）
证据：
一项Meta分析表明，在CKD患者中预防性使用低剂量阿司匹林可一定程度上预防CKD心血管事件的发生，但会使CKD患者的出血风险增加1倍以上，相似结果在多项RCT研究也有所展现。
因此，存在较高出血风险的CKD患者应谨慎使用低剂量阿司匹林。2011年一项Meta评价显示，阿司匹林降低了无心血管疾病的糖尿病患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险，同时也存在出血和胃肠道并发症发生率升高的趋势。
而2019年和2022年的两项Meta评价似乎得出相反的结论，在评估了CKD患者使用阿司匹林一级预防CVD的风险和收益后，发现患者的心血管疾病大出血事件的风险增加约50%，小出血事件增加了1倍以上，而在获益方面没有明显证据优势。
对于阿司匹林一级预防的推荐为年龄≥50岁且合并至少1项主要危险因素，且无出血高风险，不推荐心血管低危患者使用阿司匹林。
2019年一项Meta分析结果显示，在60岁以上亚组中，降低了9%的MACE发生风险，但增加了24%的大出血风险，因此建议使用小剂量阿司匹林作为糖尿病患者CVD的首要预防策略。
多个RCT研究也认为，对于年龄>70岁的老年人（伴或不伴有糖尿病）使用阿司匹林作为一级预防出血风险大于获益，老年患者是否应用阿司匹林作为一级预防还需要临床具体评估。
2.T2DM合并CKD患者，二甲双胍联用SGLT2i，是否影响肾功能？
推荐意见
（1）二甲双胍联用SGLT2i对肾脏存在获益。（1b，B）
（2）轻至中度CKD〔eGFR30～60ml·min-1·（1.73m2）-1〕的T2DM患者，推荐使用二甲双胍和SGLT2i双重治疗，以减少肾脏不良结局发生率。（1b，B）
（3）eGFR30～90ml·min-1·（1.73m2）-1并伴白蛋白尿的T2DM患者，推荐使用二甲双胍和SGLT2i双重治疗，以减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率。（1b，B）
注意：SGLT2i在美国食品药品监督管理局（FDA）说明书中指出，在eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1〔其中达格列净eGFR<45ml·min-1·（1.73m2）-1〕的成人T2DM患者中不建议使用该类药物改善血糖控制水平，但可继续用于降低eGFR和减少终末期肾脏疾病的发生风险，透析患者除外。中华人民共和国国家食品和药品监督管理局（SFDA）规定二甲双胍在eGFR<45ml·min-1·（1.73m2）-1患者中禁用，而FDA规定eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1患者禁用。
证据：
多项Meta分析表示，与二甲双胍单药治疗相比，SGLT2i联合二甲双胍的额外治疗明显且持续降低T2DM患者的HbA1c，未增加严重不良事件的发生风险。2021年一项Meta分析中提到，SGLT2i明显降低肾脏事件的发生风险，相似结论也出现在几项大型队列研究和RCT中。
在2021年一项回顾性研究中提到联用二甲双胍可以消除对SGLT2i使用后的eGFR水平下降，因此两药联用对肾脏存在获益。
2018年一项关于T2DM伴肾功能损害患者的2/3期临床研究的事后分析表明，达格列净可用于治疗CKD3a期患者〔eGFR≥45ml·min-1·（1.73m2）-1且<60ml·min-1·（1.73m2）-1〕。
另外EMPA-REG研究、DECLARE-TIMI研究、CREDENCE研究和SCORED研究中50%以上患者均为二甲双胍与SGLT2i联用治疗，各研究在减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率方面展示出明显获益，并可将SGLT2i适用范围降低至eGFR≥30ml·min-1·（1.73m2）-1范围内。
3.T2DM合并CKD患者，使用二甲双胍为基础用药时，联用SGLT2i与二甲双胍单药相比，是否增加泌尿、生殖系统感染的风险？
推荐意见
（1）T2DM患者单用SGLT2i或联用二甲双胍时，均应重视生殖系统感染风险，应谨慎选用1a）。女性患者应用恩格列净时，生殖系统感染风险明显增加，建议谨慎选择和使用，必要时可考虑换用其他品种。（1a，A）
（2）T2DM合并CKD患者选用SGLT2i时需要关注生殖系统感染高风险。（B）
（3）SGLT2i引起尿道感染的风险尚有争论，选用时应权衡利弊。（B）
证据：
目前关于SGLT2i与二甲双胍联用是否会增加泌尿、生殖系统感染的风险尚存争议。
多项Meta分析研究提示，与单用二甲双胍相比，SGLT2i会增加尿道感染和生殖系统感染的风险；相似结论也出现在2022年一项回顾性队列研究中，与DPP-4抑制剂、SU类降糖药和二甲双胍联用TZD相比，SGLT2i作为二甲双胍的辅助用药，生殖系统和尿道感染的风险更高。
但也有几项Meta分析提示，SGLT2i与二甲双胍联用的尿道感染的发生率与单用二甲双胍相似，但两者联合治疗组生殖系统感染略高。
国内一项纳入9项RCT研究、3422例患者的Meta分析表明，与单用二甲双胍相比，联用SGLT2i可增加T2DM患者治疗期间发生生殖系统感染的风险，但泌尿系统感染风险不存在明显差异。
2017年一项纳入3项RCT的Meta分析表明，SGLT2i联合二甲双胍治疗与单用二甲双胍相比，尿道感染和生殖系统感染的相对风险无统计学差异。而2019年一项纳入4项RCT、3749例患者的Meta分析结果显示，与二甲双胍单药治疗和SGLT2i两组单药治疗相比，联合治疗的尿道感染RR（95%CI）分别为1.12（0.77，1.61）和0.97（0.69，1.37）。与二甲双胍单药治疗和SGLT2i单药治疗相比，联合治疗的生殖系统感染RR（95%CI）分别为2.22（1.33，3.72）和0.69（0.50，0.96）。
这一结果提示尿道和生殖系统的感染风险增加主要源于SGLT2i。一篇关于恩格列净剂量与安全性的Meta分析提示服用恩格列净的女性患者生殖系统和尿道感染发生率显著高于男性患者。
相反2020年一项纳入51项RCT，24371例患者的Meta分析显示SGLT2i会显著增加T2DM患者的生殖器感染的风险，但风险与剂量高低无关。随后2021年该团队进一步探索不同剂量对T2DM患者的总体疗效，结果显示与低剂量SGLT2i相比，高剂量SGLT2i更容易达到血糖控制目标，同时在血压和体质量方面控制更好。
目前针对肾功能不全的T2DM患者使用SGLT2i与二甲双胍联合治疗的尿道及生殖器感染风险尚无报道。
4.ACEI联合ARB在DKD人群中，是否增加高钾血症和AKI的风险？
推荐意见
（1）建议临床首选ACEI或ARB单药治疗，逐渐加量至最大剂量后，再加用/换用其他药物以达到所需治疗目标，不推荐联用。（1a，A）
（2）两药联用可通过双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）来减少DKD的蛋白尿，但临床获益仅限于降低蛋白尿，对GFR的益处尚不明确。同时存在一定高钾血症和AKI的风险。（1a，A）
证据：
ACEI和ARB属于RAAS抑制剂，单药使用可有效控制血压并降低尿蛋白水平。
多项Meta分析表明，两药联用可明显降低糖尿病患者的蛋白尿水平，但不改善终末期肾脏病进展，对全因死亡率和心血管死亡率也无改善。
有研究发现，在DKD患者
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