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内附案例，边学边记！
撰文 | 师春焕
近日，全国多地出现肺炎支原体感染患者。阿奇霉素作为肺炎支原体肺炎的首选治疗药物，是否可以用于肝功能受损的患者？我们先看2个案例。
案例1：
患者女，45岁，因发热待查，急性呼吸道感染到于8月10日到A院就诊，诊断为急性支气管炎，黄疸待查。入院时肝功能轻度受损，给予保肝、阿奇霉素（500mg qd 静脉给药）抗感染治疗，2周后出院。同日转往B医院，诊断为爆发性肝炎（急性重症肝炎，并肝性脑病），12天后行 “经典原位肝移植术”。患方主张患者在A医院就诊造成肝损害进而肝切除移植，医方有重大过错。A医院在治疗过程中，已考虑到存在肝功损害，并及时给予保肝治疗，但没有及时停用阿奇霉素。
案例2：
患者男，65岁，入院诊断为：急性支气管炎、肝功能损伤。入院后予头孢哌酮钠舒巴坦钠（5月18日~5月24日）和阿奇霉素（500mg qd 静脉给药，5月20日~5月22日，5月26日~5月29日），同时在5月20日~6月16日日期间使用了甘草酸二铵。患者于6月25日出院，出院医嘱：低盐低脂饮食、带药继服护肝片等。
6月31日患者又到上级医院就诊，入院诊断为：脂肪肝伴肝损、高脂血症、慢性粒细胞减少症，8月31日出院，住院61天，出院医嘱：忌饮酒、清淡饮食、控制体重、定期复查肝功能及肝脏超声等。后患者先后到多家医院治疗肝功能异常。
患者认为医师在肝功能异常的情况下，加用了具有肝损害作用的阿奇霉素，虽然同时使用护肝、降酶药甘草酸二铵，不能排除该医疗过失行为有加重其原有肝功能异常的不良影响，有延长病程、增加患者痛苦及经济负担的可能性，不符合抗菌药物临床应用指导原则，医方存在医疗过失。
上述两个案例都在肝功能损害的情况下用了阿奇霉素，使患者肝损害病情加重。下面我们一起来分析学习一下，为什么会出现这种情况。
01
药物性能
阿奇霉素为大环内酯类半合成抗菌药物，对多种需氧和厌氧革兰阳性菌有抗菌活性。因其抗菌谱广、抗菌作用强、吸收好、不良反应少、使用方便、不需皮试等优点，临床应用广泛。
表1 阿奇霉素抗菌谱[1]
革兰阳性需氧菌
金黄色葡萄球菌、白喉棒状杆菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、α溶血性链球菌及其他链球菌。
革兰阴性需氧菌
流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、类志贺吡邻单胞菌。
厌氧菌
脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。
性传播疾病微生物
沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克嗜血杆菌。
与HIV感染相关的条件致病菌
鸟-胞内分枝杆菌复合体（MAC）、卡氏肺囊虫和鼠弓形体。
其他微生物
包柔螺旋体、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、解脲脲原体、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。
02
临床应用
现国内主要批准用于治疗敏感菌引起的上呼吸道感染（鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等）、下呼吸道感染（支气管炎、肺炎等）、皮肤和软组织感染、中耳炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌引起的尿道炎、宫颈炎及盆腔炎；沙眼衣原体引起的单纯性生殖器感染、非多重耐药淋球菌引起的单纯性生殖器感染或杜克嗜血杆菌引起的软下疳；单用或与利福布汀联合用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合体（MAC）感染。
根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015）》[2]大环内酯类抗菌药物可用于治疗支气管炎以覆盖肺炎支原体与肺炎衣原体。由此，阿奇霉素在这两个案例中用于支气管炎，符合指导原则与权威书籍的推荐。
03
用法用量
阿奇霉素的药品说明书中写道：在治疗社区获得性肺炎（CAP）时，推荐剂量为每日500mg，单次静脉内给药，至少2日。静脉给药后需口服阿奇霉素序贯治疗，每日500mg给药1次，静脉及口服共计疗程7～10日。由静脉给药改为口服的时间应由医师根据临床疗效来判断。
在治疗支气管炎时，临床常规参照治疗CAP的用法用量。第17版的《新编药物学》中，推荐阿奇霉素注射液用于严重感染时为每次500mg，每日一次，约2日症状控制后改成口服巩固疗效。
阿奇霉素在人体内主要由肝脏清除，而对于肝功能损害的患者，说明书尚无剂量调整的建议。《抗菌药物临床应用指导原则（2015）》指出阿奇霉素在肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。有文献研究发现阿奇霉素的药代动力学在轻中度肝损害时，与健康志愿者无差异，无须调整剂量。在肝损害患者中，阿奇霉素剂量究竟应如何给予，临床使用时存在争议。
以上2个案例，患者入院时就有黄疸等肝功能损害的症状，入院诊断也包含了这一点，在治疗呼吸道感染的过程中，两案例都进行了护肝治疗。但是医生忽视了阿奇霉素作为一种抗菌药是存在药物性肝损害的。
案例1中，阿奇霉素未减量且连续14天静脉给药，使用时间超出说明书的推荐使用疗程，可能造成药物蓄积过多，增加不良反应。
案例2中，阿奇霉素未减量间断使用共7天并未做到序贯治疗。
阿奇霉素作为一种长效抗菌药物，口服后迅速吸收、体内分布广泛，在组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍。单剂给药后的血消除半衰期（t1/2）为35～48小时，50%以上以原形经胆道排出，组织半衰期长达68～76小时，有明显的抗菌后效应。因此临床应用中常静脉给药后序贯口服给药。此两个案例连续静脉给药未做到口服序贯治疗。
04
不良反应
说明书中提及阿奇霉素的最常见不良反应是恶心、呕吐，最严重不良反应是过敏性休克，肝功能损害是其常见不良反应之一。
查阅国内外数据库，搜索到多例阿奇霉素致肝功能损害相关报道。一项前瞻性研究[2]分析了899例药物性肝损害患者的特征，发现与无预先肝损害相比，在预先已有肝损害时，药物性肝损害的致死率较高。而阿奇霉素在已有肝损害时使用，明显增加了药物性肝损害发生的可能性。鉴于此，在已有肝损害时选用抗菌药物，原则上应避免使用经肝代谢的抗菌药物。
05
防范措施
（1）用药前仔细询问病史，完善相关检查，对大环内酯类药物过敏或过敏性体质患者应禁用或慎用阿奇霉素。因此肝功能不全者应慎用，严重肝病患者应禁用。
（2）严格根据说明书使用药物，不可随意增大剂量，改变用法，能口服时尽量口服，控制疗程。特殊患者需要减量使用，减少不良反应发生。
（3）避免同时使用其他可致肝损害药物。用药期间，密切监测肝功能变化。一旦出现肝损害，立即停药，给予护肝治疗。
综上所述，阿奇霉素在临床应用中存在长时间连续静脉给药以及选用不合理之处，导致了阿奇霉素致不良反应的病例数的增加。在临床应用过程中要注意控制阿奇霉素用法用量，加强不良反应的监测，保证用药安全有效，避免不良反应的发生。
参考文献
[1]吉尔伯特 Gilbert, David N.,（美） 钱伯斯 Chambers, Henry F.,（美） 萨格 Saag, Michael S.,等.热病:桑福德抗微生物治疗指南[M].中国协和医科大学出版社,2021.
[2]《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则:2015年版[M].人民卫生出版社,2015.
[3] Chalasani N，Bonkovsky HL，Fontana R，et al. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-Induced Liver Injury：The DILIN Prospective Study.Gastroenterology，2015，148（7）：1340-1352.
责任编辑：砍树
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