一人患多种肿瘤，很有可能是“李-佛美尼综合征”（Li-Fraumeni syndrome）

Li-Fraumeni综合征主要是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生，这些不同的癌症包括乳癌、脑瘤、恶性肉瘤、骨肉瘤等，小于45岁发生的，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。

Li-Fraumeni综合征是一种遗传易感性肿瘤综合征，发病年龄早，肿瘤发生率高，呈常染色体显性遗传，以乳腺癌(女性绝经前乳腺癌)、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等高肿瘤发病风险为特征，并且与白血病、黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤发病风险增加相关；TP53基因是最常见的Li-Fraumeni综合征相关基因，有70％～80％的Li-Fraumeni综合征家系可以检测到TP53基因种系致病性突变，有7％～20％的Li-FrauIlleni综合征患者由新发的TP53基因种系致病性突变所致5。亦有个别患者无TP53基因种系突变，而存在CHK2基因缺陷。1988年，Li和Fraumeni研究团队提出Li-Fraumeni综合征诊断标准，应同时具备以下2项条件。

(1) 先证者45岁前明确诊断为肉瘤。

(2) 家系中1名一级或二级亲属在45岁前明确诊断为任何类型肿瘤，或者在任何年龄明确诊断为肉瘤。

2009年版Chompret标准进一步扩大其疾病范围并提出更新的诊断标准，具备以下任意一项条件即可：

(1)先证者46岁前明确诊断为Li-Fraumeni综合征谱系疾病(包括绝经前乳腺癌、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、白血病或细支气管肺泡癌)中的任意一种，并至少有1名一级或二级亲属56岁前明确诊断为Li-Fraumeni综合征谱系疾病(若先证者罹患乳腺癌则家系中不包括乳腺癌)。

(2)先证者罹患多种肿瘤(除外多种乳腺肿瘤)，并且其中2种是Li-Fraumeni综合征谱系疾病，最早发现的肿瘤于46岁前发病。

(3)若先证者罹患肾上腺皮质肿瘤或脉络丛肿瘤，则家系中可患病或不患病。

2015年，Bougeard等一的大样本临床试验纳入法国1730例Li-Fraumeni综合征患者，结果显示，首次肿瘤发生的平均年龄为24.9岁，41％患者18岁前即明确诊断为肿瘤；对于儿童患者，Li-Fraumeni综合征谱系疾病最常见的依次为骨肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、中枢神经系统肿瘤和软组织肉瘤，发病率分别为30％、27％、26％和23％，成年患者中发病率最高的是乳腺癌(79％)和软组织肉瘤(27％)。有研究显示，存在TP53基因突变的Li-Fraumeni综合征患者罹患2次肿瘤的概率明显高于TP53基因正常患者。Hisada等纳入200例Li-Fraumeni综合征患者，其中15％(30／200)罹患2次肿瘤，4％(8／200)罹患3次肿瘤，2％(4／200)罹患4次肿瘤；甚至有文献报道，个别患者先后出现9次不同部位的原发性肿瘤”。

因Li-Fraumeni综合征家系患者通常会出现2次或多次肿瘤，且Li-Fraumeni综合征在儿童肿瘤的发病中占据重要地位，因此，对家系进行系统监测和管理即显得尤为重要，通过定期体格检查、实验室和影像学检查，尽早发现肿瘤。对于儿童患者，尤其是某些具有遗传易感性的肿瘤，在明确诊断的同时有必要行遗传学检测，特别是TP53基因检测。若存在TP53基因突变，治疗应更积极，并采取适当措施优化患儿及其家系管理。研究显示，通过定期监测，TP53基因突变的Li-Fraumeni综合征患者5年生存率自59.6％提高至88.8％。Alderfer等引进行一项针对Li-Fraumeni综合征家系成员的调查研究，12名12～25岁受试者均认为应向Li-Fraumeni综合征家系成员提供基因检测和肿瘤相关检查，并定期监测。因此，美国国立综合癌症网(NCCN)也于2017年更新基因相关乳腺癌和卵巢癌的风险评估相关指南。一经明确诊断为Li-Fraumeni综合征，即应对先证者家系成员进行筛查，有可能在未出现症状时即发现乳腺癌、结肠癌和直肠癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤等；对于Li-Fraumeni综合征家系成员中TP53基因突变携带者应进行早期疾病监测，可以早期诊断包括乳腺癌、软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、结肠癌和直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤和胰腺癌等在内的多种恶性肿瘤。

需要再加一点，统计数据发现，一些李-佛美尼综合征或者李-佛美尼样综合征患者并未携带有TP53突变，而是携带CHEK2突变。同TP53，CHEK2也是一种抑癌基因，它能够调节TP53编码蛋白p53的功能，进而对DNA损伤修复也具有重要作用。但研究学者也并不确定CHEK2突变是否能够导致李-佛美尼综合征。

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