✿吴洁：从共识看地屈孕酮的治疗地位
✿林金芳：内分泌因素引起的复发性流产治疗
✿高华：复发性流产的诊断与治疗
现任江苏省人民医院生殖中心主任医师，医学博士，教授，博士生导师。
✿概述
✪妊娠20（24）周前的胎儿丢失为自然流产
✪反复自然流产：连续发生2次或2次以上的自然流产
✪自然流产的风险随着流产次数的增多而增加
✪第一次妊娠时，发生率约为11%-13%：
✪有一次自然流产史者流产率约为13%-17%：
✪两次流产后再次复发的风险达38%。
✿孕激素在妊娠维持中的作用
子宫：
✪内膜分泌期变化
✪内膜蜕膜化
✪子宫肌层收缩调控
✪子宫颈机能
✪子宫动脉形态和血流
母胎免疫耐受
免疫排斥途径：
✪抗体介导
✪Th1细胞介导
✪NK细胞介导
✿孕期PIBF下降与流产风险增加有关
地屈孕酮的特点：
✪通过光技术获得的地屈孕酮，可增强孕激素效应（已改善生物利用度以及孕酮受体的特异性和亲和力）
✪地屈孕酮的口服生物利用度为28%：口服用微粒化孕酮的生物利用度＜5%：而孕酮阴道栓剂的生物利用度为4%~8%。
✪地屈孕酮、DHD分别在0.5h和2.5h达血药浓度峰值
✪地屈孕酮可持久、稳定发挥作用（平均终末半衰期为5-7h）
✿孕激素防治流产的中国专家共识
✪孕激素补充适应症
●早期先兆流产
●晚期先兆流产
●复发性流产
●促排卵周期妊娠
●其他助孕周期新鲜或冷冻胚胎移植者
✪早期先兆流产的孕激素适用剂型、剂量及推荐
●孕激素可分为口服、肌肉注射、局部应用(阴道用药)等剂型
●推荐口服用药，酌情合并用药
✪口服用药：
●地屈孕酮，每日20-40mg（推荐首选）
●或其他的口服黄体酮制剂
●妊娠剧吐患者应谨慎使用
✪肌肉注射黄体酮
●每日20mg
●使用时应注意患者局部皮肤，肌肉的副反应
✪阴道用黄体酮
●黄体酮软胶囊，每日200mg-300mg
●或缓释凝胶阴道，每日90mg
●出血患者应谨慎使用
✪早期先兆流产患者的停药指征
●用药后，临床症状改善直到消失
●B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1周-2周后可停止用药
●或者持续用药至8周-10周
●若治疗过程中，临床症状加重、β-HCG持续不升或者下降、B超提示难免流产，考虑流产不可避免，应停止用药并终止妊娠。
✪晚期先兆流产孕激素补充的适应症
●诊断标准：妊娠13-28周出现的先兆流产
●临床表现：阴道流血或血性分泌物
●体格检查：阴道检查有血性分泌物或宫颈缩短
●超声检查：子宫颈长度＜25mm。
✪适应症：
●符合晚期先兆流产的临床诊断标准的妇女可以采用孕激素治疗
●酌情预防性使用孕激素的情况
●宫颈环扎术后
●侵入性产前诊断或治疗术后
●联合宫缩抑制剂使用
特别提示：
●孕激素的使用不增加妊娠期高血压或产前出血，也不增加新生儿先天畸形的发生
●没有证据支持常规使用孕激素预防晚期妊娠流产；但有证据表明，有复发性流产史的孕妇，预防性应用孕激素可以降低流产率
✪晚期先兆流产的孕激素使用剂型、剂量及推荐
同早期先兆流产的使用
✪晚期先兆流产患者的停药指征
1.先兆流产的症状体征消失后1周-2周
2.晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周
3.宫颈环扎术后、侵入性产前诊断或治疗后及停用宫缩抑制剂后3天
✪复发性流产的孕激素使用剂型、剂量及推荐
同早期先兆流产的使用
✪复发性流产再次妊娠患者的停药指征
1.使用至孕12-16周，或前次流产孕周后1-2周
2.晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周
3.若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药
✪常规促排卵后的黄体支持方法
●起始时间：排卵日当晚到排卵后4天内
●起始剂量：地屈孕酮，每日20-40mg(分2-3次给药)或阴道用黄体酮：阴道微粒化黄体酮每日200mg-300mg（分2-3次给药）：黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg，一次给药肌注黄体酮，每日20mg。
●用药增减：按上述剂量维持给药，一般认为给予的药物剂量已足够。
●停药时机：孕激素使用2周后妊娠检测结果阴性，或正常月经来潮并排除妊娠，则停药。妊娠检测结果阳性者，维持用药至排卵后35 d，行B超检查提示正常宫内孕，可逐渐减量或停药；有复发性流产病史者，其治疗同复发性流产患者的治疗策略。如提示异位妊娠则及时停药。
✪常规IVF或卵母细胞胞质内单精子注射法(ICSI)治疗后新鲜胚胎移植周期的孕激素补充时机和原则：
●起始时间和剂量：取卵当日或次日开始补充孕激素，建议不晚于第3天。阴道用黄体酮一般是黄体酮阴道缓释凝胶每日90 mg，或者微粒化黄体酮每日600 mg分3次给药；口服黄体酮包括地屈孕酮每日40 mg分2次给药；肌内注射黄体酮的用法一般是每日40 mg。妊娠检测结果阳性后继续使用。
●药量增减：如出现少量阴道流血时，可酌情增加孕激素的剂量。
●停药时机：如超声检查示正常宫内孕后可逐渐减量或直接停药，对持续用药者可用至孕8～10周。
✪自然周期冷冻胚胎移植的孕激素使用方法：
●起始时间和剂量：自然排卵或者使用hCG诱发排卵者，均可在排卵后开始使用孕激素。推荐口服地屈孕酮每日20 mg，分2次给药至第3天胚胎（D3 胚胎）移植后14 d 或第5 天胚胎（D5 胚胎）移植后12 d。如出现先兆流产表现，按本共识先兆流产方案实行。
●停药时机：如超声检查示正常宫内孕后可逐渐减量或直接停药，对持续用药者可用至孕8～10周。
✪替代周期冷冻胚胎移植的孕激素补充：
●起始时间和剂量：使用雌激素+孕激素替代周期行胚胎移植者，孕激素使用的起始时间为胚胎移植前3～4 d（D3胚胎）或5～6 d（D5胚胎），选择阴道用黄体酮、口服或肌内注射黄体酮均可，推荐使用口服地屈孕酮每日20 mg+黄体酮阴道缓释凝胶每日90 mg，或使用阴道用黄体酮（黄体酮阴道缓释凝胶每日90～180 mg，分1～2次给药；微粒化黄体酮每日600 mg，分3次给药），或肌内注射黄体酮每日40 mg。
●停药时机：若妊娠，可持续用药至孕10～12周。对于GnRH激动剂降调节后的替代周期，其孕激素的使用与常规替代周期一样。
✪促排卵周期冷冻胚胎移植的孕激素补充：
●促排卵周期行冷冻胚胎移植者，孕激素的使用可参考“常规药物促排卵周期指导同房或人工授精治疗后的方案”。
✪孕激素补充可以降低复发性流产的发生率，并且对于胎儿也是看上去安全的，地屈孕酮、甲羟孕酮、环戊烯醚孕酮和注射17a-已酸羟孕酮与降低复发性流产风险相关，但是天然孕酮未降低复发性流产的风险。基于研究的局限性，很难推荐孕激素的剂量和服用途径、需要进一步研究。
✪肝脏安全性：
●地屈孕酮：低于口服微粒化黄体酮10-20倍的剂量发挥药效
●口服微粒化黄体酮：需要较大剂量、副作用大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多
●阴道微粒化黄体酮：仍需在肝脏中发生代谢。
✿复发性流产的病因
●染色体异常
●解剖异常
●内分泌及代谢异常
●感染因素
●免疫因素
●凝血因素
●其他
✿妊娠的激素与生物化学背景
●孕酮是排卵后由卵巢黄体产生；一旦胚泡着床滋养层的过渡型细胞和合体细胞产生的HCG促进卵巢黄体成为妊娠黄体，从而继续分泌孕酮；妊娠开始至孕8周的孕酮来自卵巢，之后主要来自胎盘……
●孕酮不仅对受孕和着床是必须的，而且对于整个妊娠过程的维持也是必须的。
✿孕酮在维持妊娠中的作用
●黄体期孕酮与胚泡着床
●孕酮与胚胎保护性免疫调节
●孕酮抑制子宫平滑肌兴奋性及增进血流灌注
✿孕酮对子和血管平滑肌的作用
●孕酮影响子宫平滑肌细胞膜通透性，下调钙离子钾通道，使细胞内K+下降，Na+上升，使肌纤维松弛
●孕酮降低妊娠子宫对缩宫素敏感性，减少子宫收缩
●孕酮促进NO合成，抑制细胞间连接的形成，下调PGs的合成、钙通道、细胞间隙蛋白及缩宫素受体的表达
内分泌因素引起的复发性流产大概占总病因中的 17％ 到 20％。主要包括：
1. 黄体功能不全
2.高泌乳素血症
3.多囊卵巢综合征
4.卵巢功能减退
5.甲状腺疾病
✿复发性流产的内分泌因素一：黄体功能不全
是指黄体期的孕激素分泌减少，不足以维持内膜分泌期功能，从而影响到胚胎种植和生长的现象。
黄体功能不全导致复发性流产的新观点
1. 黄体功能不全除了考虑孕激素分泌不足外，也应考虑雌激素分泌。
2. 内膜本身雌孕激素受体异常，导致子宫内膜的分泌期功能不足，应归为受体水平的黄体缺陷。
3. 子宫内膜淋巴细胞表面的孕酮诱导的分泌因子的缺乏或相关细胞因子的缺乏应归为子宫内膜局部的黄体功能缺陷。
黄体功能不全的内分泌原因
1. 卵泡期：促卵泡激素、促黄体生成素基础分泌不足，使得卵泡发育不良，导致黄体颗粒细胞的减少，从而使得促黄体生成素增加，最终导致颗粒细胞过早黄素化。
2. 排卵期：促黄体生成素排卵峰性分泌不足，导致黄体颗粒细胞黄素化不全（往往与卵泡发育不良，卵泡分泌雌激素量不足有关）。
3. 黄体期：卵巢黄体产生孕酮不足，子宫内膜分泌反应不全，导致容受性的问题。
✿复发性流产的内分泌因素二：高泌乳素血症
高泌乳素血症抑制HPO轴，卵泡发育受损导致黄体功能不全，孕酮分泌不足，影响胚胎发育，造成流产。使用多巴胺激动剂（如溴隐亭）可改善妊娠结局，降低流产率。但由于溴隐亭可通过胎盘，美国内分泌学会建议垂体微腺瘤患者若发现妊娠后应尽快停用多巴胺激动剂。对于有生育要求的大腺瘤妇女，需在多巴胺激动剂治疗腺瘤缩小，泌乳素恢复正常后方可允许妊娠。
✿复发性流产的内分泌因素三：PCOS
PCOS自然流产的原因分析
●高LH血症
●高雄激素血症
●胰岛素抵抗与肥胖
●血栓形成倾向
●子宫内膜问题
●黄体功能不全
✿高雄影响PCOS患者卵母细胞成熟及胚胎发育
●睾酮浓度升高，卵母细胞质量下降
●卵泡液中雄激素水平升高导致优势卵泡发育停滞或退化
●高雄激素水平对卵母细胞发育有副作用，降低卵母细胞成熟率
●睾酮抑制减数分裂成熟和胚胎发育
●睾酮降低体外成熟率、受精率
●睾酮浓度升高与高流产率有关
●高雄激素降低子宫内膜容受性，影响着床，导致妊娠早期流产
✿胰岛素抵抗引起流产的原因
高胰岛素可导致高半胱氨酸血症➜可增加血管内皮的氧化应激反应，激活血小板，促进血栓形成➜早期流产
●因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加成为血栓前状态，又称为易栓症。
●这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而冬至胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胎盘缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。
✿PAI-1是PCOS患者RSA的重要因素
●OB/IR均发现血PAI-1浓度升高；
●PCOS血PAI-1浓度升高与OB、IR相关；
●PCOS RSA的治疗应重视降低体重及治疗胰岛素抵抗
✿复发性流产的内分泌因素四：卵巢储备功能下降
血FSH升高➜卵泡FSH受体下调，卵泡颗粒细胞对FSH敏感性下降➜卵泡发育不良，导致黄体功能不全。
✿复发性流产的内分泌因素五：甲状腺疾病
我国推荐妊娠期甲减的诊断标准为：血清TSH＞妊娠期参考值的上限（97.5th），血清游离甲状腺素（FT4）＜妊娠期参考值下限（2.5th）；如果血清TSH大于10mU/L,无论FT4是否降低，均按照临床甲减处理。一旦确定临床甲减，必须立刻开始治疗，首选左甲状腺素片（L-T4）替代治疗。
✿内分泌性复发性流产的病因治疗
✿高Gn患者生育卵泡复苏对策-1
➤降FSH→→消除高FSH对剩余卵泡FSH受体的降调
（采用含炔雌醇的口服避孕药，或单孕激素）
➤诱导剩余卵泡FSH受体→→提高剩余卵泡对FSH的敏感性，启动剩余卵泡发育
（采用单纯雌激素或含炔雌醇的口服避孕药诱导卵泡雌激素受体）
➤推动剩余始基卵泡的初始募集使出现窦状卵泡
（采用脱氢表雄酮）
✿高Gn患者剩余卵泡复苏对策-2
➤单纯雌激素连续应用疗法
17b雌二醇或补佳乐1-2mg qd
适用于长期闭经子宫萎缩的患者
➤刺激素连续加孕激素周期序贯疗法
17b雌二醇或补佳乐1-2mg qd+孕激素
适用于子宫已恢复至正常大小，子宫内膜恢复对雌激素反应性
➤口服避孕药（COC）疗法
COC使FSH下降到＜10IU/ml
适用于子宫对上述疗法有反应着
➤脱氢表雄酮（DHEA）疗法
适用需推动剩余始基卵泡的初始募集，使出现窦状卵泡
✿理想孕激素的特点
●高选择的孕激素活性
●对子宫内膜的作用效能高
●不引起胎儿畸形
●免疫调节
●对母亲不良反应少
●具有降低流产率疗效
地屈孕酮对孕激素受体具有高度的选择性，无其他胎儿不良反应
总结：
●复发性流产病因复杂需明确病因；
●复发性流产的内分泌因素需针对病因治疗；
●临床证据（A级）已表明地屈孕酮的应用可降低先兆流产及复发性流产的发生率
高华教授，医学博士，上海仁济医院副主任医师。
✿复发性流产(RSA)定义：
●ASRM：2次或2次以上妊娠失败
●RCOG：与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并与妊娠24周前的胎儿丢失
●中国：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失
●发生率：1%，5%
✿复发性流产的诊断——病因筛查
●遗传因素
●解剖因素
●内分泌因素
●感染
●血栓前状态
●自身免疫型
●同种免疫型
●全身性疾病
●环境因素
非免疫型包括
●染色体异常型
●解剖结构异常型
●内分泌失调型
●感染型
免疫型包括
●血凝状态异常型
●自身免疫型
●同种免疫型
12周前的早期RSA病因：
●遗传因素
●内分泌因素
●生殖免疫功能紊乱
●血栓前状态
12-28周前的晚期RSA病因：
●血栓前状态
●感染因素
●妊娠附属物异常
●先天性疾病
80%的RSA发生于12周前
既往自然流产史是妊娠失败的独立危险因素
✿遗传因素——染色体检查
●夫妇染色体：2-5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构的异常，染色体易位、缺失、倒置，平衡异位、罗氏易位。
●平衡易位：人类中最多的一类染色体结构几遍，在新生婴儿中的发生率约为1/500-1/1000。
●胚胎染色体异常：RSA最常见的原因
●偶发的早期自然流产中50%以上为胚胎染色体异常
●流产发生越早，胚胎染色体异常的可能性越大
●流产次数增加，则胚胎染色体异常的可能性下降
✿夫妇年龄——染色体异常
●孕妇年龄增加，卵母细胞非整倍体发生率增加
●丈夫年龄增加，精子的非整体发生率增加，但精子数目众多，选择性大
✿全基因序列检测——分子遗传学
●患者的兄弟姐妹流产概率增加，3、6、9、11号染色体有关
●影像学检查——子宫异常
●形态异常：子宫畸形、子宫肌瘤、宫腔粘连、子宫腺肌症
●功能异常——宫颈机能不全
RAS中子宫异常发生率——1.8%-37.6%
●子宫异常——子宫纵膈
●最常见的子宫发育异常，35%-57.5%
宫腔变形率大于51%，流产可能性增加至80%。
●血栓前状态——先天性、获得性
●基因突变：II、V因子基因突变，蛋白S缺乏
●获得性：APS、高半胱氨酸血症
●TT、APTT、PT 、D-D、纤维蛋白原检查，
●相关自身抗体：抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体及狼疮抗凝物（LA）及同型半胱氨酸（Hcy）
●血栓前状态标志物的检测——蛋白C，蛋白S、XII因子、抗凝血酶III（AT-III）
✿RSA的免疫因素
✿自身免疫型
●组织特异性自身抗体
●组织非特异性自身抗体
●反复自然流产史
●抗心磷脂抗体阳性
●合并其他免疫系统疾病
●实验室检查抗体指标：ACL
●排除其他流产因素
✿同种免疫型
固有免疫紊乱：免疫细胞杀伤功能增强
获得免疫紊乱，抗体异常
●反复自然流产史
●无活产、死胎、死产史
●自身抗体阴性
●封闭抗体阴性
●排除自身免疫性疾病
●排除其他因素
✿RSA的免疫学说
✿APS筛查人群：
●RSA患者
●妊娠10周后的流产1次以上
●间隔12周
●ACA、LA、抗β2GP1抗体
●自身抗体筛查：ATG、TPOAB、TGAb
●推荐常规筛查：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体
封闭抗体、NK细胞活性检测
✿复发性流产治疗
●遗传因素
●遗传咨询
夫妇染色体和性分析发现有染色体重排者（如染色体易位）应进行
建议同源染色体罗氏易位携带者避孕：同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子以免反复流产的发生应避孕或接受供卵或供精。
常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者：有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代，妊娠后应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。
✿RSA的免疫治疗
●自身免疫型
一线治疗：
免疫抑制剂
抗凝治疗
●二线治疗：IVIG
同种免疫型
●一线治疗：
主动免疫治疗：淋巴细胞注射，CsA
●二线治疗：IVIG
阿司匹林抑制血栓素A2，维持前列环素水平，抑制血小板凝集和粘附，阻断绒毛膜间隙高凝反应，防止ACA对滋养细胞的损害
●强的松抑制ACA的产生及活性
✿自身免疫功能紊乱——APS
●既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者：可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（75mg/d）
●有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者；确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5000U皮下注射，每日2次，直至分娩前停药
●有血栓病史的RSA患者：应妊娠前开始抗凝治疗，由于孕妇产后3个月内发生血栓风险较高，抗凝治疗应持续至产后6-12周。
●同种免疫功能紊乱——保护性抗体，即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高，淋巴细胞
●免疫治疗及静脉注射丙总球蛋白可改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局
●孕激素制剂——孕酮补充、PIBF、T辅助细胞、NO
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