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癌症是进化过程的结果，在进化过程中，通过不利的肿瘤微环境（TME）等外部干预优先确定肿瘤特征，并以此适应肿瘤生存。组织之间或单个细胞内癌症基因组学和TME在实体肿瘤内常见。癌症基因组多样性，特别是肿瘤内异质性（ITH）是治疗失败、耐药性以及患者死亡的重要原因。
原发性肝癌是全球第二大致命恶性肿瘤，肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICCA）是两种最常见的组织学亚型，虽然在临床上它们被视为独立的实体，但有证据表明HCC和iCCA的某些分子亚型具有相似的关键驱动因素。
2019年10月3日，美国国立卫生研究院，国立癌症研究所王心伟教授课题组在Cancer Cell上发表题为Tumor Cell Biodiversity Drives Microenvironmental Reprogramming in Liver Cancer的文章。该研究解析了肿瘤内癌细胞异质性对于肿瘤微环境以及对于患者总生存期的影响，并揭示了肿瘤异质程度对免疫疗法疗效的影响。
先来看一下作者研究大致思路：
1. 发现HCC和iCCA具有不同程度的转录多样性；
2. 肿瘤转录体多样性与患者预后相关；
3. 肿瘤衍生的血管内皮生长因子(VEGF)驱动微环境再编程；
4. 高度异质性肿瘤来源的T细胞表现出较低细胞溶解活性。
研究者们发现：缺氧依赖性VEGF表达与TME极化有关，来详细看一下研究成果：
1. 取自原发性肝细胞癌患者标本的单细胞转录分析
为了检查肿瘤细胞群落的生物多样性，我们生成了新鲜分离的原发性肝癌和iCCA的基于液滴的单细胞RNA测序(ScRNAseq)图谱，我们首先分析了12名患者作为发现组(组1)，并用另外7名顺序登记的患者(组2)验证了结果。在对每个细胞中检测到的500多个基因进行初始质量控制后，我们获得了集合1中5115个细胞的单细胞转录本。
2. 肝脏肿瘤异质性特征
研究者对恶性和非恶性细胞进行t-SNE分析。观察到肿瘤组织内的肿瘤细胞是不同的，显示了肿瘤间和肿瘤内转录异质性的证据。根据细胞类型对非恶性细胞进行分组，如T细胞、B细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关内皮细胞(TECs)，对细胞谱系进行特异性基因标记，获得了足够证据支持原发性肝癌肿瘤镜下的异质特点。
3. 肿瘤内异质性（ITH）与患者预后相关
为了确定ITH水平，研究者们开发了计算“肿瘤细胞特异性转录多样性分数”的方法。此外还评估恶性肿瘤细胞数量对多样性分数的影响。虽然肿瘤内恶性细胞总数会影响多样性分数。侵袭性恶性肿瘤常常具有高水平的转录多样性。
4. 证实了VEGF在恶性肿瘤细胞中的表达与TME再编程相关
研究者们揭示了TME中生物多样性相关基因的上游因子是血管内皮生长因子A(VEGF-A)，它对CAFs、TAM、TECs具有特异性，对T细胞无特异性。还使用免疫组化验证了肿瘤细胞中VEGF-A表达模式。
5.低肿瘤生物多样性T细胞具有细胞溶解活性
大多数实体肿瘤中ITH是普遍特征，HCC中ITH明显。泛癌分析表明，体细胞克隆和拷贝数量表明ITH，并驱动癌变和耐药性的获得。
综上，研究组从单细胞水平对肿瘤异质性进行深入剖析，揭示了肿瘤异质性对肿瘤微环境以及病人总体生存期的影响，也为当下将免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂相结合的临床试验提供了有效的科学依据。
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