研究背景
随着年龄的增长，使用口服抗凝血剂（OAC）和二磷酸腺苷受体抑制剂（ADPi）的创伤性脑损伤（TBI）患者变得越来越多见。最近的研究表明，直接口服抗凝剂（DOAC）在降低心房颤动引发的缺血性中风的风险方面十分有效，在某些情况下甚至优于维生素K拮抗剂（VKA）。在有心房颤动和缺血性中风的患者中，与VKA相比，DOAC具有更好的长期结果。对那些没有心房颤动的患者，ADPi在缺血性事件的二级预防方面，尤其是长期预防方面，可能优于阿司匹林。
外伤前接受OACs和ADPi治疗的患者发生创伤性颅内出血的风险较高。轻度TBI并服用OAC的患者发生颅内出血的几率似乎比之前想象的要高。轻度TBI在老年患者中很常见，而他们发生心房颤动和心脏栓塞事件的风险更高。然而，目前许多研究已经详细分析了TBI患者颅内出血的风险和预后，但尚未从中分离出那些服用OACs或ADPi的患者。
在最近的一项系统综述和荟萃分析中，与没有使用OACs的TBI患者相比，受伤前服用OACs的患者有着明显更高的总体死亡率和住院死亡率，但与是否需要紧急神经外科手术（ANO）干预无关。TBI后VKA和DOAC的死亡率及对ANO的需求近似。ADPi在单中心研究中证明似乎与TBI后死亡率增加无关。
由于缺乏对使用OACs和ADPi的TBI患者结果的大规模研究，目前的文献仍然无明确结果。此外，考虑到不断增长的老龄化人口出现创伤性脑损伤的风险增加，以及影响凝血的药物处方不断增加，对这部分患者的不同OAC和ADPi有明确的适应症是很重要的。为此，作者进行了一个大规模的全国性队列来研究OAC和ADPi疗法在TBI后的短期结果（主要是死亡率）是否具有差异。
研究方法
患者选择
包括2005年1月1日至2018年12月31日期间，芬兰医院和医疗病房中18岁或以上患者的所有以TBI（国际疾病分类，第10版[ICD-10]代码S06.*作为主要诊断）入院的患者，从卫生保健护理登记册中回顾性收集的。这一由芬兰赫尔辛基国家卫生与福利研究所持有的强制性法律数据库记录了芬兰所有医疗病房的出院情况，并包括进行手术的信息。与特定入院事件相关的医疗保健提供者之间和内部的转移被合并为1次入院。这项研究包括来自338家治疗创伤性脑损伤的医院或其他医疗机构的数据。包括研究期间每位患者的首次入院。本研究不包括慢性硬膜下血肿手术患者（ICD-10代码S06.5或I62.0，并进行慢性硬膜下脂肪瘤清除手术[操作代码AAD10或AAD12]）。随访数据缺失的患者（n=485）被排除在外。关注的主要结果是TBI入院后30天内死亡。次要结果是ANO和住院时间。
ICD-10 TBI 代码的有效性是通过审查随机选择的患者的患者记录来研究的，这些患者符合研究的纳入标准。S06.*作为芬兰图尔库图尔库大学医院和芬兰约恩苏北卡累利阿中央医院的主要出院诊断。在300名受访患者中，294名患者符合S06.*的诊断标准，阳性预测值为0.98。
定义
在TBI入院前90天内，药房购买的抗凝药物和ADPi药物使用解剖学治疗学及化学分类系统（ATC）代码（eTable 1）进行识别。在芬兰，只有通过处方才能从药房获得OAC和ADPi，而阿司匹林可以作为非处方药获得。基于标准化定义的每日剂量的每日药丸计数方法（表1）用于估计TBI患者当天处方药物的使用情况。根据最新的OAC采购方案，OAC治疗被分为DOAC或VKA，而ADPi治疗根据最新ADPi采购方案被归类为氯吡格雷或普拉格雷/替格瑞洛。未购买OAC而购买肠外抗凝血剂的患者被排除在外（n=421）。排除在TBI前90天内有过购买OAC，但不包括TBI发生当天的患者（图1）。颅骨或面部骨折被定义为ICD-10诊断S02.*作为共诊断。住院时间包括全部住院和转院。
统计方法
基线特征视情况而定采用χ2检验或方差分析进行分析。病死率用Kaplan-Meier方法、对数秩检验和调整后Cox回归。用Schoenfeld残差检验比例风险假设。采用逻辑回归分析ANO。采用线性回归（对数变换和标准化因变量）分析容许持续时间。回归分析根据年龄、性别、表1中列出的合并症（房颤除外）、颅骨或面部骨折、OAC/ADPi治疗和初次入院地点进行调整，并根据TBI入院年份进行分层。通过调整回归模型中的相互作用分析研究了OAC和ADPi联合治疗的潜在调节影响。还研究了年龄（≤65岁或>65岁）与OAC和ADPi之间的潜在相互作用以及病例死亡率。结果以平均值、中位数、百分比、危险比（HR）或比值比（or）的形式给出，具有95%的CI、四分位间距（IQR）或±SD。P值<0.05时推断出统计学显著性。使用SASversion 9.4（SAS Institute，Inc.，Cary，NC）进行分析。
图1 研究流程图
研究结果
此次研究共纳入了57056名TBI患者，其中0.9%接受了DOAC治疗，7.1%接受了VKA治疗。华法林是研究患者唯一使用的口服VKA。所有患者的平均年龄为66.0岁（标准差21.3，范围18-105），55.6%为男性。与没有使用OAC的TBI患者相比，使用OAC的患者年龄较大，更常见的是女性，并且具有更高的合并症负担（表1）。OAC治疗患者的首次入院地点往往是当地卫生中心，而不是有手术能力的医院。接受DOAC治疗的患者往往是女性，比接受VKA治疗的患者更有可能有酗酒史（表1）。有记录的最常见的原发性脑损伤诊断是脑震荡/轻度脑损伤。是否使用OAC与出现颅骨或面部骨折的比例没有差异。在527名DOAC患者中，125名（23.7%）使用达比加群，402名（76.3%）使用Xa因子抑制剂（FXais；阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班）。使用了ADPi的患者占比2.3%。95.8%的ADPi使用者使用的是氯吡格雷，4.2%的ADPi用户使用替格瑞洛或普拉格雷。所有同时接受OAC和ADPi治疗的患者均服用氯吡格雷。服用ADPi的患者年龄较大，合并症发生率高于不服用ADPi的患者（表2）。服用OAC或ADPi的患者出现颅骨或面部骨折的概率低于未服用OAC（表1）或ADPi（表2）的患者。
表1 接受DOAC、VKAs或无OAC治疗的创伤性脑损伤患者的基线特征
表2 接受和不接受APDis治疗的创伤性脑损伤患者的基线特征
死亡病例
在所有TBI患者中，有4369人在30天内死亡。DOAC组的30天病死率为8.4%，VKA组为15.4%，非OAC组为7.1%（图2）。在非调整分析（p=0.263）或多变量调整分析（调整HR[aHR]0.93；CI0.69–1.26；p=0.634）中，接受DOAC治疗的患者的病死率与未接受OAC治疗的患者没有差异。在非调整（p<0.0001）和多变量调整分析中，接受VKA治疗的患者发生TBI后30天内死亡的风险高于非OAC患者（aHR 1.35；CI 1.23–1.48；p<0.0001）。在未调整（p<0.00001）和调整分析（aHR0.62；CI 0.44–0.87；p=0.005）中，接受DOAC治疗的患者的病死率低于接受VKA治疗的患者。达比加群组的病死率为6.4%，FXai组为9.7%（未经调整的p=0.048），aHR为0.33（CI 0.11-0.94；p=0.039）。ADPi组的30天病死率为10.2%，非ADPi组为7.6%（未调整的p=0.0004）（图3）。在多变量模型中，使用ADPi与病死率无关（aHR 0.89；CI 0.74–1.06；p=0.194）。在病死率分析中，使用OAC或ADPi治疗之间没有相互关联（p=0.524），年龄和OAC（p=0.905）或ADPi（p=0.270）之间也没有相互影响。服用氯吡格雷的患者的病死率为9.4%，服用普拉格雷/替格瑞洛的住院患者为20.0%（p=0.008；aHR1.74；CI 0.84–3.60；p=0.134）。81.1%的死亡患者的潜在死因为外部原因，18.9%的死亡患者为疾病，跌倒是最常见的创伤机制。研究组之间的确切死因没有差异。基线特征与病死率的相关性见表4。在相关并发症中，凝血障碍、肝病和心力衰竭与病死率最高相关。在大学医院接受治疗的患者的死亡风险是在健康中心接受治疗的病人的5倍以上。
紧急外科手术
共有4770名TBI患者进行了手术。DOAC组ANO发生率为4.7%、VKA组为9.1%，非OAC组的ANO发生率为8.3%（p=0.003）。患有VKA的患者需要ANO的概率高于无OAC的患者（经调整的OR[aOR]1.33；CI 1.17-1.52；p<0.0001）。DOAC组与VKA组之间ANO的概率没有差异（aOR 0.90；CI 0.55-1.47；p=0.126）。DOAC组和非OAC对照组之间
ANO的概率也没有差异（aOR 1.08；CI 0.70-1.66；p=0.110）。使用达比加群的患者中有4.8%接受了ANO，而使用FXai的患者中，4.7%的人接受了ANO（aOR 1.15；CI 0.36–3.73；p=0.300）。6.5%的ADPi治疗患者和8.4%的未接受ADPi的患者进行了ANO治疗（aOR 0.93；CI 0.73–1.18；p=0.542）。OAC和ADPi疗法之间没有区别（p=0.739）。使用氯吡格雷治疗患者的手术率为6.2%，而普拉格雷/替格瑞洛患者的手术率为12.7%（aOR2.31；置信区间0.79–6.77；p=0.128）
入院时间
所有TBI入院的中位时间为4天（IQR 2-11）。DOAC组的中位持续时间为4天（IQR 2-11），VKA组为5天（IQR 2-15），非OAC组为3天（IQR 2-10）。在非调整（p=0.328）或多变量调整（p=0.354）分析中，接受DOAC治疗的患者和未接受OAC治疗的患者的入院率没有差异。在非调整分析中，VKA治疗与更长的入院时间有关（p＜0.0001），但在多变量调整后却显示两者无关联（p＝0.738）。ADPi组的中位时间为5天（IQR 2–12），非ADPi组为4天（IQR 2–10 ），未调整分析中p＜0.00001，调整分析中p＝0.0003。OAC和ADPi治疗之间没有相互作用（p=0.182）
证据类别
这项研究提供了II类证据，表明在患有TBI的成年人中，使用VKAs的人死亡率显著增加，而使用DOAC或ADPi的人死亡率没有增加。
图2 使用OAC治疗的创伤性脑损伤患者短期死亡病例
图3 使用ADPi治疗的创伤性脑损伤患者短期死亡病例
讨论
这是一项全国性的基于人群的研究，研究了OAC和ADPi疗法对TBI患者短期疗效的影响。调整分析的主要结果是:(1)使用VKA的患者病死率高于不使用OACs患者的病死率，(2)使用DOACs患者的病死率低于使用VKA的患者，(3)使用DOACs和不使用OACs患者的病死率相似，(4)与ADPi和不使用ADPi患者的病死率类似，(5)使用VKA的患者比不使用OACs的患者更高概率行紧急外科手术，(6)使用DOACs和不使用OACs患者的需要手术概率相似，(7)使用ADPi和不使用ADPi的患者需要手术的概率相似。其他发现包括(1)在使用DOACs的患者中，FXa抑制剂的病死率高于达比加群，(2)ADPi各组之间的病死率相似。全球人口年龄统计：到2015年，60岁或以上的人占世界人口的12%，预计到2040年，这一数字将达到22%。在欧洲，24%的人口已经年满60岁，预计到2050年这一比例将达到34%。老年人患心房颤动和心脏栓塞的风险更高，但他们也有更高的TBI风险。服用影响凝血药物的TBI患者主要担心的是颅内血肿增大及死亡的风险增加。有2项研究报告了使用DOAC和VKA的轻度TBI患者中，使用DOAC与发生死亡的关联性较低。在这两项研究中，患者没有出现严重的颅内出血，接受DOAC的患者也没有进行抗凝逆转治疗，而大多数接受VKA的患者都接受了维生素K治疗。
在关于所有严重程度的创伤性脑损伤，目前得到的证据并不一致。最近的两项前瞻性研究和一项回顾性研究报告称，使用VKA和DOAC使用者在TBI后的死亡率相当。在另一项研究中，包括所有程度的TBI患者，VKA与DOAC之间颅内血肿的进展的概率在统计学上没有显著差异。尽管如此，尽管逆转治疗的使用率较低，但与接受VKA的患者相比，接受DOAC治疗的患者有更好的结果。但也有相互矛盾的结果报告。一项单中心研究报告称，与VKA相比，使用DOAC的创伤性脑内血肿患者的血肿扩张率更高，需要ANOS的比率及死亡率也更高。然而，最近的一项系统综述和荟萃分析中共包括2622名患者，其中239名使用DOAC，524名使用VKA，发现使用DOAC和VKA的TBI患者的住院死亡率和对ANO的需求没有差异。作者指出，在每项研究中，DOAC和VKA的手术率、使用的逆转剂、血肿进展和住院死亡率都有显著差异。在上述观点文章之后又有一项最新研究报告称，OAC的使用与颅内血肿的扩大有关，而与没有药物影响凝血的患者相比，抗血小板药物的使用则没有这方面的影响。
本篇作者对57056名TBI患者进行了大规模研究，其中527名患者接受了DOACs治疗，4053名患者接受VKA治疗，这使问题变得清晰：在受伤前接受VKA的患者的死亡率是接受DOAC的患者的两倍，而这些患者的死亡率与未服用OAC的患者相似。达比加群被发现与比FXa抑制剂有这更低的死亡率。值得注意的是，在挪威的一项研究中，研究了与抗血栓治疗相关的脑内出血风险，观察到除达比加群外的所有其他抗血栓治疗都与出血风险增加有关。在本篇研究中，接受VKA的患者进行ANO的数量高于未接受OAC的患者。然而，作者发现DOAC与VKA组之间或DOAC与非OAC组之间的ANOs没有差异。目前的结果与先前关于ADPi对TBI后死亡率影响的研究结果基本一致。此外，在受伤前接受ADPi的患者和没有ADPi的患者中需要ANOs的概率相似。但并没有发现OACs和ADPi治疗对死亡率或ANOs之间存在联系。然而，有趣的是，与非OAC组相比，VKA和DOAC与住院时间无关，而与非ADPi组相比，ADPi组的住院时间更长。
本篇研究中，作者利用是否需要ANOs和入院时间作为TBI严重程度的研究标志。在检查与病死率相关的因素时，作者发现除了医疗中心，也有不少患者在大学医院也进行了治疗。这反映了一个事实，即大多数严重的TBI都在有神经外科服务的中心接受治疗。
作者观察到，接受DOAC治疗的患者中更多的是女性。在最近的另一项研究中，在接受DOAC并患有TBI的患者中，女性人数超过男性。在该研究中，作者发现芬兰老年女性的TBI数量在与本研究部分相同的年份内增加。此外，DOAC与CHA2DS2VASc评分同时被引入全科医学，这给女性带来了额外的风险评估。这可能会影响芬兰DOAC患者的性别分布。
这项研究有几个优势。它包括所有为TBI患者提供随访设施的芬兰医院，以及所有提供神经外科服务的三级护理医院。作者使用了多个国家登记册，这些登记册提供了芬兰人口的全貌。所包含区域内的数据收集和报告是法律规定的。一个重要的局限性是可能存在的选择偏差，因为本研究只包括了TBI的住院患者。与没有OAC的患者相比，患有OAC或ADPi的患者可能更容易在脑外伤后接受远程监护，这可能会导致治疗组的损伤程度较轻。尽管对颅骨或面部骨折相关结果进行了调整，但这可能会稀释观察到的结果。然而，这种潜在的偏差很可能会对DOAC和VKA组产生不同的影响。未单独确认实际用药情况；作者使用了预先说明药物购买的标准方法来研究用途。阿司匹林主要用作非处方药，无法评估其在研究人群中的用途。此外并没有评估OAC逆转策略的使用情况。然而，DOAC对TBI后死亡率的有利影响仍然很强，这是因为(1)芬兰国家TBI护理指南建议使用维生素K逆转VKA，(2)直到2015年底，芬兰才批准使用达比加群的抗多特依达鲁司单抗，以及(3)2019年当数据收集结束后，才批准使用FXA的解药安德沙奈。由于ICD-10编码系统的局限性，颅内出血性病变的TBI无法与弥漫性和非出血性TBI进行可靠区分，尤其是在头部CT上有多种病变类型的情况下。
作为这项研究的最后一项局限性，该研究缺乏检查不同TBI患者组中风率的数据。OAC或ADPi的使用是一种介于血栓形成和出血之间的折衷方案。大多数接受OACs的研究患者都有心房颤动和其他一些已知的中风风险因素。在有血栓形成和血栓栓塞事件危险因素的患者中，提倡使用OACs和ADPi，目前的结果进一步表明了预防措施降低头部创伤风险的重要性，尤其是在服用OACs的患者中。
结论
作者发现VKA的使用与TBI后短期死亡率和ANOs需求的增加有关。创伤性脑损伤后使用DOAC患者的病死率低于VKA，且使用DOAC和无OAC治疗的病死率相似。ADPi与TBI后的死亡率或ANOs需求无关。研究结果进一步佐证了头部创伤风险患者使用DOAC和ADPi的安全性，并鼓励在需要口服抗凝时及时使用DOAC。
陈未
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