泌乳素型垂体瘤的药物治疗

临 床 上 有 明 显 症 状 的 垂 体 瘤 约 占 颅 内 肿 瘤的 10%，无症状的垂体瘤较多，尸检发现亚临床型 垂 体 瘤（ 微 腺 瘤 ） 可 达 11% ～ 14%， 在 未 治疗 的 持 续 生 长 的 无 功 能 性 垂 体 瘤 中，10% 为 微腺瘤，24% 为大腺瘤。临床垂体瘤的发病率为0.020% ～ 0.025%，有时甚至高达 0.09% 。

1 垂体泌乳素（PRL）瘤的治疗

PRL 瘤的治疗目标 ：①缩小瘤体 ；②使泌乳素正常化，恢复性腺和性功能，包括生育功能。由于90% 的微腺瘤在随访的 4 ～ 6 年中

并不增大，如患者是绝经前女性伴正常月经周期和溢乳可以忍受，或绝经后女性伴溢乳可以忍受，无需治疗，随访观察。

PRL 瘤的治疗目的是使 PRL 水平正常化，但有研究者建议 PRL 水平应更低，以尽可能使瘤体缩小或消失。当瘤体皱缩后，多巴胺激动药的剂量应逐渐减少，将 PRL 维持在正常水平。事实上，生育能力可以更有效地反映 PRL 的正常状况和被抑制状况 。PRL瘤患者治疗的主要药物多巴胺激动药，能减少细胞内 PRL 分泌微粒的数量，减小其体积，抑制 PRL 合成和释放，长期治疗对肿瘤有细胞毒作用。大型前瞻性研究表明，＞ 60% 的患者在撤除卡麦角林后 PRL 水平持续正常，并与基线瘤体大小无关。其他研究也证实，患者经长期 PRL 正常化后多巴胺激动药可以安全撤除。Biswas 等在最近的一项研究中证实，使用多巴胺激动药 2 ～ 3 年，突然停药是安全的，且在 30% ～ 40% 的微腺瘤患者中得到长期缓解。对大腺瘤患者，突然停药可能有较高的复发概率，必须严密随访。然而，不清楚持续的 PRL 正常化应该归因于长期多巴胺激动药治疗导致的细胞凋亡，还是 PRL 瘤的自然病程。在绝经期，高 PRL 现象可得到缓解，在这一时期如何停药需要仔细评估，同时还需要更多的前瞻性研究。

1.1 溴隐亭

溴隐亭是长效的多巴胺激动药，是 D 1 、D 2 受体激动药，能够有效地减少 PRL 的合成和分泌，经过35 年的临床应用，这种药物被证明治疗垂体 PRL瘤是安全有效的，已经成为其常用治疗药物。对培养的肿瘤细胞，能降低其分化速率，延缓其生长。

对于微腺瘤，它能使 60 ～ 80% 的患者血 PRL 水平正常化，恢复性腺功能，减小肿瘤体积，但对大腺瘤，只有 50% ～ 70% 的有效性，80% ～ 90% 的患者视野改善。大多数患者头痛、视野缺损改善发生在用药后数日内，性功能和性腺功能的改善可发生在 PRL 正常化之前。如果进行早期影像学检查，两周就能发现肿瘤直径减小。溴隐亭治疗 PRL 瘤有效的男女患者均可伴有骨密度增加，男性患者还可发现血清中睾酮水平升高，精子数量增加。溴隐亭治疗常见的不良反应包括恶心、鼻塞、嗜睡和体位性低血压。其他还可能出现末梢循环血管痉挛、加重或促发抑郁等心理问题。血清 PRL 水平正常并能维持稳定的情况下，溴隐亭应该逐渐减量。患者在减量和维持治疗期间，应定期观察其临床表现、血PRL 水平和影像学改变。

1.2 卡麦角林

卡麦角林是强有力的 D 2 多巴胺受体激动药。与溴隐亭不同，卡麦角林半衰期更长，耐受性更好，每周可使用 1 ～ 2 次，已经成为一线治疗药物。口服卡麦角林后 3h 可出现 PRL 降低现象，作用最强在用药后 48 ～ 120h。一项研究表明，与安慰剂对比，经过 12 ～ 24 个月每周 0.125 ～ 1.0mg 卡麦角林治疗，95% 的患者血 PRL 正常，82% 的闭经女性患者恢复月经。对男性的研究表明，与正常对照组相比，无论是垂体大腺瘤抑或微腺瘤患者，精子功能测试均明显受损，经过 6 个月每周 0.5 ～ 1mg的卡麦角林治疗后，夜间阴茎肿胀和精子数量、活动性恢复 。在一项前瞻性的研究中，纳入 150 例高泌乳素血症患者（93 例微腺瘤，57 例大腺瘤），122 例女性，28 例男性，给予每周 0.25 ～ 3mg 卡麦角林治疗，其中 149 例血 PRL 恢复正常，分别在 3 个月和 6 个月时达到 83% 和 95%，当 PRL 正常化时的药物每周剂量在未治疗组、不耐受组和抵抗组分别为 （2.0±0.3） mg、（0.9±0.1）mg、（5.2±0.6）mg [6] 。其不良反应包括头痛、恶心、体位性低血压和乏力发生率低于溴隐亭，仅有 4% 的患者中断治疗。

1.3 多巴胺受体激动药抵抗

部分患者对多巴胺受体激动药疗效不佳，称为多巴胺激动药抵抗。其中 25% 对溴隐亭抵抗，10%对卡麦角林抵抗，具体机制不明。有研究表明可能与部分患者 D 2 受体表达减少有关。溴隐亭抵抗者可换用卡麦角林，80% 可使 PRL 恢复正常。对卡麦角林抵抗者可试用加大剂量至每周 11mg，可能有效。