肝癌风险降低52%，柳叶刀子刊报告“阿司匹林”又一妙用！

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撰文 | 陈晨

近年来，代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）在全球范围内的发病率持续升高，MASLD最终可能成为肝细胞癌（HCC）的主要病因。因此MASLD相关肝细胞癌的预防和治疗已经成为目前公共卫生领域的重要挑战。然而，目前为止，尚未有任何针对MASLD的特效治疗药物。

阿司匹林具有抗炎特性，因此可在慢性炎症相关性癌症的预防中发挥潜在的作用。近日，《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》（IF15.1），发表了一项大规模、基于人群的长期回顾性队列研究的分析数据^[1]。

这项研究的结果表明，每日接受低剂量的阿司匹林治疗与MASLD患者肝细胞癌的发生风险显著降低52%有关。对于肝细胞癌高风险患者（即年龄≥55岁且血清丙氨酸转氨酶升高的MASLD患者）而言，阿司匹林治疗可使其肝细胞癌的发生风险显著降低37%。此外，与短期服用阿司匹林（<1年）相比，服用阿司匹林≥3年的患者的肝癌风险显著降低。

图1 文献截图

阿司匹林治疗可显著降低MASLD患者肝细胞癌风险

这项大规模、基于人群的回顾性队列研究将33484名患者纳入阿司匹林治疗组（每天服用阿司匹林≥90天），55543名患者纳入未治疗组（研究期间累积剂量≤90天）。

治疗组的中位年龄为63.5岁，男性的比例略低于女性（47.4%对52.6%）。绝大多数患者服用≤100mg阿司匹林，该剂量一般用于心血管疾病的预防。阿司匹林的中位治疗时间约8.4年（IQR：5.0-11.5）。血清ALT升高的患者比例较少（8.7%）。纳入治疗组的高危患者（即年龄≥55岁且血清ALT升高的患者）7048例，未治疗组7140例。

经过中位7.5年的随访（IQR 4.5-10.5），阿司匹林治疗组的10年累积肝细胞癌发病率（0.25%，95%CI 0.19-0.32%）显著低于未治疗组（0.67%, 95%CI 0.54-0.81%，P<0.001）（图1A）。在多变量回归分析中，阿司匹林治疗与肝细胞癌风险降低独立相关（调整后HR 0.48，95%CI 0.37-0.63，P<0.001）。

中位随访7.9年（IQR 5.0-10.8）后，高危患者治疗组10年累积肝细胞癌发病率为3.59%，95%CI 2.99-4.19，显著低于未治疗组（6.54%，95%CI 5.65-7.42%，P<0.001）（图1B）。在多变量回归分析中，阿司匹林治疗与高危患者肝癌风险降低显著相关（调整后HR 0.63，95%CI 0.53-0.76，P<0.001）。

图1 IPTW调整后肝细胞癌的累积发病率，发生肝癌前的患者死亡或肝移植作为竞争性风险事件处理

长期服用阿司匹林的患者，HCC风险更低

由于高危患者肝细胞癌的发病率较高，阿司匹林治疗可能更有利于肝细胞癌的化学预防。因此，研究者在高危患者队列中进行了几项敏感性分析。

首先，对每一亚组患者进行多变量分层分析。考虑到医疗条件可能会随着时间的推移而发生变化，还进行了时间敏感性分析。如图2所示，阿司匹林治疗和肝细胞癌风险降低之间的关联在所有患者亚组中都得到了验证。在交互作用分析中，阿司匹林治疗和亚组因素之间无明显交互作用。

其次，对治疗组的患者采用时变模型分析，阿司匹林治疗与肝癌风险降低仍独立相关（调整后HR0.37, 95%CI 0.28-0.50, P<0.001）。

第三，用多变量回归模型评估了不同疗程阿司匹林对肝细胞癌风险的影响，与不服用阿司匹林的患者相比，短期服用（3个月~1年）阿司匹林的患者的肝癌风险降低（调整后HR0.72, 95%CI，0.54~0.98，P=0.013）。

与短期服用阿司匹林的患者相比，服用1~3年和≥3年的患者肝癌风险更低[调整后HR0.71，95%CI（0.50~1.01）, P=0.058；调整后HR0.64，95%CI（0.44~0.91），P=0.013]。

图2 高危患者队列中阿司匹林治疗与肝细胞癌发生相关性的亚组敏感性分析

为什么阿司匹林能降低MASLD患者的肝癌风险？

动物模型研究发现MASLD肝内血小板数量增加、血小板聚集和血小板激活，而早期的血小板募集可能是导致进一步肝损害的因素之一^[2]。血小板在肝细胞癌的发病机制中发挥重要作用，抗血小板治疗可以阻止肝细胞癌的发展。动物模型研究显示阿司匹林在减轻脂肪变性、动脉粥样硬化和血清胆固醇方面具有显著的益处，同时还可以减轻MASLD的严重程度，消除肝内免疫细胞的浸润，抑制肝细胞癌的发展。

但上述实验室研究结果尚未得到临床研究的充分证实。一项前瞻性队列研究显示，每日服用阿司匹林可降低MASLD纤维化进展的风险^[3]。目前对于阿司匹林预防肝细胞癌临床效果的研究主要是关于病毒性肝炎的，尚无针对MASLD相关性HCC的临床研究，而该研究填补了这一空白。

服用阿司匹林，出血风险应引起注意

值得注意的是，抗血小板治疗的出血风险不容忽视，该研究也评估了患者颅内出血和消化性溃疡出血的风险。10年间，阿司匹林治疗组与未治疗组的颅内出血累积发生率相似[2.23%, 95%CI（1.78%-2.67%）vs. 1.98%，95%CI （1.45%-2.51%），P=0.259]。然而，虽然治疗组10年内消化性溃疡出血（PUB）的累积发生率总体不高，但显著高于未治疗组，有统计学差异[8.63%， 95%CI（7.77%-9.48%）vs. 6.44%，95%CI（5.64%-7.23%），P<0.001]。

因此，在临床实践中，建议医师平衡治疗的获益和风险，对于肝细胞癌风险较高但出血风险不增加的MASLD患者，可考虑使用阿司匹林。在开始阿司匹林治疗之前，全面评估消化性溃疡出血风险因素并给予适当的预防措施。此外，可以通过评估患者的个体化血小板表型来降低潜在的风险^[4]。

同时，考虑到该研究尚存在一定的局限性，以及目前的相关研究数据较为有限，暂不能对于阿司匹林应用于预防MASLD相关性HCC提出临床推荐意见，我国指南也尚未明确提出应用阿司匹林预防癌症的相关内容。

虽然2020年的《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》^[5]指出服用阿司匹林是结直肠癌的保护因素，也有针对中国人群的研究表明服用低剂量阿司匹林可能降低部分癌症包括结直肠癌、胃癌的发生风险，但研究也发现可能会提高另一部分疾病的风险^[6]。

此外，美国预防服务工作组（USPSTF）2016年的推荐声明^[7]对于阿司匹林用于结直肠癌的一级预防，提出的推荐意见也有特定的适用人群，需要结合患者年龄、疾病风险、出血风险、预期寿命进行个体化判断。关于阿司匹林真正用于癌症的一级预防，仍需要更多高质量研究数据的验证，并且在权衡风险和获益的情况下使用。

参考文献：

[1] Lee T Y, Hsu Y C, Ho H J, et al. Daily aspirin associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in  patients with non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study[J]. EClinicalMedicine,2023,61:102065.

[2] Malehmir M, Pfister D, Gallage S, et al. Platelet GPIbalpha is a mediator and potential