肾癌是常见恶性肿瘤，复发远处转移几率高达52%-84%，20%-30%同期转移，20%-40%术后转移，转移后5年生存率仅约10%。截至目前，晚期肾癌靶向治疗已经十年，十年经验给予了我们许多收获和反思。
肾癌转移的发生率
靶向免疫时代
如何进一步提高肾癌病灶的完全缓解率
肾癌靶向治疗的经典治疗药物索拉非尼和舒尼替尼，单一靶向治疗仅延长晚期肾癌2.6-4.6月生存时间，治疗效果不尽人意。后续出现的阿昔替尼、培唑帕尼等药物，无进展生存时间为6-12个月，总体生存时间为1-2年，其ORR最高为32%，疗效CR罕见。
单一靶向药物的疗效
在靶向序贯治疗方面，晚期肾癌OS仅约30个月。
靶向序贯治疗疗效
在免疫治疗方面，纳武利尤单抗对晚期肾癌PFS的改善效果与依维莫司无显著差异（4.6m VS 4.4m），OS仅延长5.4个月，而其他免疫治疗药物ORR为7%-29%，PFS为2.7-8.2m，OS为18-28.9m，整体而言，单用PD-1抑制剂治疗晚期肾癌疗效有限。
纳武利尤单抗对比依维莫司治疗晚期肾癌
于是，研究人员联想到了靶向联合免疫治疗的新模式。靶向药物的特点是起效迅速，长期缓解比例不多，而PD-1抑制剂的特点是作用缓慢，可长期缓解。若能TKI联合PD-1抑制剂治疗是否就能达到早期应答和持续缓解的效果呢？
国际上两个前瞻性的小样本研究，分别为帕博利珠单抗+阿昔替尼和帕博利珠单抗+乐伐替尼，前者ORR为73.1%，PFS为20.9个月，后者ORR为83%，PFS为18个月，靶向联合免疫增效已初露峥嵘，但遗憾的是，靶向免疫联合完全缓解率仍低于10%。
靶向免疫联合治疗的缓解率
另外，非透明细胞癌、特殊部位病灶（如骨转移、脑转移、肝转移等）治疗手段的疗效依旧很差。在晚期肾癌患者中，医生时常可能遇见优势病灶持续进展，特殊部位疗效差症状重，肾功能差不能耐受手术，非透明细胞癌疗效差等等。
对此，中山大学肿瘤医院在晚期肾癌治疗探索之路上，总结了一套自己的模式，即TKI+抗PD-1/PD-L1+SBRT是行之有效的办法。
优势病灶持续进展，使用SBRT前后
椎体转移灶，使用SBRT前后
非透明细胞癌，使用SBRT前后
现代放疗技术显著提高对肾癌的杀伤力
SBRT（立体定向放疗）突破传统放射抗性，拥有着适形、小野、大剂量，可分割1-5次，疗程短，生物效应高，疗效不依赖于传统敏感性等特性。
传统观念认为肾癌对常规剂量放射不敏感，射线导致肾癌细胞死亡率低。上个世纪90年代，国外学者在体外实验中发现，肾癌细胞的致死率随着单次放射剂量的增加而显著提高。此外，他们在肾癌裸鼠模型中证实了大分割照射（48Gy/3F）对肾癌细胞的致死效果，在照射7周后切除肿瘤，未发现癌细胞存活。以上结果为后来临床上采用大分割的立体定向放疗治疗肾癌奠定了基础。
植入肾癌细胞的裸鼠模型中，大分割照射的疗效
文献报道SBRT在晚期肾癌中可获得80%-90%的局控率，NCCN指南和EAU指南也初步认可肾癌转移灶使用SBRT治疗。
肾癌脑转移的患者，中位生存时间一般为3-6个月，若采用SBRT治疗，1年脑转移灶局控率可达90%；肺、骨、肝、肾上腺、淋巴结等是肾癌常见的颅外转移部位，针对这些部位的立体定向放疗，2年局部控制率高达90%左右；肾癌骨转移灶放疗，1-3年局控率可达80%-90%，满意止痛率为82%，因此SBRT也成为脊柱转移瘤治疗的核心手段；对于手术不可切除的晚期肾癌、以及具有手术禁忌症的患者，立体定向放疗是可考虑的局部治疗方法之一，2年局控率达90%以上。
肾癌脑转移灶放疗的中肿实例
肾癌淋巴结复发灶放疗的中肿实例
肾癌骨转移灶放疗的中肿实例
SBRT安全性方面，根据中肿治疗经验：2016年至今，SBRT治疗肾癌 105人次，中位随访时间9.4月，仅3个病灶放疗后进展，ORR 86.7%，CR 20%，1年局控率97.4%，2年 90.9%，其中1-2度胃肠反应31%、1-2度皮肤反应15.5%，1-3度放射性神经炎 10.3%（3度1.7%）。
所以总体而言，SBRT的安全性是可控的，疗效是可喜的。
浅谈SBRT的整体获益及治疗前景
虽然SBRT始于局控，但并不止于局控。放疗与靶向治疗联合可达到肿瘤血管正常化，提高氧合，放疗增敏，提高控瘤效率的效果。一项回顾性研究结果显示: 放疗联合靶向治疗1年局控率对比单用SBRT和单用靶向治疗，分别为96% vs 80% vs 43%。
另外，SBRT对于肾癌还有免疫调控效应，转换不利于免疫发挥作用的肿瘤微环境为有利的，具体机制为：SBRT不仅可以直接作用于肿瘤细胞，引起肿瘤凋亡，还作用于肿瘤旁的基质细胞和肿瘤血管，破坏肿瘤生长的环境，进一步促进肿瘤消退。而肿瘤在凋亡消退过程中会释放肿瘤坏死因子等细胞免疫活性分子，可刺激机体免疫应答，从而引起身体其他部位的肿瘤的缩小和控制，这又被称为“远隔效应”。
SBRT对肾癌的免疫调控效应
“远隔效应”在单纯放疗中发生的概率约为5%，SBRT中发生的概率约为10%-15%，而在SBRT联合免疫治疗中可达到20%-30%。
目前，中肿关于TKI+SBRT治疗的晚期肾癌的临床试验正在进行中并已经入组了一部分患者，SBRT+抗PD-1治疗的晚期肾癌临床研究也正在积极筹备进行中，希望到时能给国内的患者带来更多的曙光。
互动提问
Q1：肾癌骨转移患者做完放疗后持续出现骨痛，有什么针对性的治疗策略？
何立儒：放疗后出现骨痛需根据具体原因具体分析。若是肿瘤无缩小，持续压迫脊髓，骨痛将继续存在；若患者除了脊髓压迫外，仍存在压缩性骨折，在其未得到纠正前，骨痛将继续存在；若是患者放疗半年后出现以麻木或功能障碍为主的疼痛，则可怀疑是放射性神经痛，此时需要做功能性的锻炼和营养神经治疗。
Q2：对于多处转移的患者，放疗的要点？脑转移的疗效如何？
何立儒：对多处转移的患者，全身治疗是极为重要的。在放疗部位的选择上，若患者ECOG PS≥1分，建议积极治疗，选择影响机体功能或有伴随症状的部位，以及优势病灶进行放疗。而SBRT治疗脑转移患者，对比未行放疗和全脑放疗，能显著延缓疾病进展，总生存期可达25个月（全脑放疗仅4.3m）。同时，脑转移的预后也与脑转移病灶的数量和患者的身体状况相关，若脑转移数量≤3个且全身病灶控制较好，患者预后相对较好；若脑转移数量多且全身病灶控制差，SBRT主要以减轻患者局部症状为主。
Q3：SBRT时机如何选择？
何立儒：若患者病灶在药物可控的范围内，尽早的进行SBRT，预后更佳。若患者已发生广泛转移，部分病灶进行SBRT，只能达到姑息减症，改善生活质量的效果，而无法达到延长生存周期的目标。所以推荐患者在耐药进展之前，接受SBRT减瘤治疗，对于寡转移患者，意义更大。
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