研究者不但在人类癌症患者中观察到对应的二甲双胍防癌、抗癌效果，在多种小鼠癌症模型中也确认了显著的治疗效果！以外，将二甲双胍与CTLA-4抑制剂联用，也获得了更好的抗癌效果，说明二甲双胍有用作辅助用药，增强PD-1/PD-L1之外的免疫治疗的效果！
华人Mien-Chie Hung博士
二甲双胍为什么能抗癌？
有关二甲双胍作用的机制科学家还没有形成绝对的共识。但它的一个主要靶点，AMPK，是一种激酶，可以抑制mTORC1信号转导，促进癌细胞凋亡。
2015年，又有科学家发现，在肿瘤组织中，二甲双胍可以维持细胞毒性T细胞（CTL）的活性，这指示二甲双胍有抗癌效果，与免疫系统的功能激发有一定关系。
为了验证猜测，研究者们分别在普通小鼠和具有严重免疫缺陷的小鼠中测试了二甲双胍的抗癌效果。试验结果令人振奋，免疫缺陷小鼠对二甲双胍无动于衷，而正常小鼠体内的肿瘤明显缩小，因此证明了二甲双胍的抗癌作用的确与免疫系统有关。
由于免疫系统杀伤癌细胞主要依靠CD8+T细胞和它分泌的颗粒酶B，于是研究者又检测了T细胞的数量和颗粒酶B的水平，发现两组小鼠之间的数据水平相差巨大，正常小鼠体内CD8+T细胞的数量和颗粒酶B水平分别达到缺陷小鼠的2.2倍和3.45倍！
二甲双胍对T细胞的影响机制
癌细胞用来逃过免疫T细胞攻击的方式主要是通过与PD-L1蛋白握手，让免疫系统认为它是正常细胞，从而不再受到攻击。但PD-L1的成长也并非一帆风顺。它从基因转录翻译成蛋白，首先要在内质网（ER）经过一系列的糖基化修饰。糖基化是十分重要的，连接上的多糖分子能够帮助蛋白质折叠成正确的三维结构[3]、协助蛋白质的胞内转运[4]、还参与某些免疫原蛋白的功能[5]。经过这个过程，它才能变成一个功能齐全的PD-L1，并且搭着细胞内的转运网络输送到细胞的表面。
二甲双胍首先激活AMPK，AMPK会令PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸（S195）磷酸化。多了一个磷酸基团使PD-L1的多糖分子产生紊乱，影响了整个糖基化的过程。糖基化不完全的PD-L1由于功能不全、无法通过转运网络，不能转运到下一站高尔基体，只能滞留在内质网。
而内质网负责回收一些被错误折叠或者没有组装完整的蛋白质，所以这些PD-L1蛋白很快就被人体降解了。
过去试验的佐证
曾经在一项实验中，17名接受二甲双胍治疗的乳腺癌患者中，有7名体内AMPK活性升高，其中6名PD-L1水平有所下降；另外10人则没有表现出AMPK与PD-L1的关系。
研究者也在小鼠中验证了这个通路。在PD-L1经过修饰、不能被磷酸化的小鼠中，二甲双胍的抗癌作用收效甚微，可见二甲双胍导致的PD-L1磷酸化就是关键。
虽然在这项研究中证实二甲双胍能有效抑制PD-L1的产生，但许多其他的免疫检查点蛋白如CTLA-4等，二甲双胍对它们作用通路也各有不同。所以近年来有科学家提出同时拮抗这两种通路，应该能够提高免疫治疗的效果。
于是研究者尝试在小鼠中同时使用二甲双胍和CTLA-4抑制剂进行治疗。在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。另外，在早期的实验中二甲双胍也能够降低非小细胞肺癌、结肠癌中的PD-L1水平。
肿瘤负担下降、生存率上升、CTL活性上升，同时小鼠体重正常、也没有可检测的肝肾损伤，联合疗法的治疗效果可见一斑！
从前面的实验结果可以看出，除了促进PD-L1的磷酸化，阻止PD-L1蛋白在体内形成意外，二甲双胍还有其他的作用机制可以用于抗癌。在另一项临床研究中，同时患有乳腺癌和糖尿病的患者，服用二甲双胍的那些化疗后完全缓解率也更高（24% vs 8%）。
除了降解PD-L1的抗癌作用外，让我们一起来回顾一下近期对二甲双胍的各类研究，全面了解二甲双胍的研究和临床动态。
延缓耐药
2014年4月，国际学术期刊《Plos one》一篇文章发现发现，经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT）。同年5月，在国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表的文章证明，二甲双胍与EGFR-TKI联用可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。
2015年12月，国际学术期刊《Cancer Letter》的一项多中心回顾性分析发现，合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS和OS都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。
靶向BACH1
芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。相关研究发表在顶级期刊《自然》上。
研究者对病人的数据进行分析，发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键，并且这个基因还与该癌症的不良预后相关。
当研究人员用二甲双胍去处理BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时，癌细胞被明显抑制了。更加幸运的是， BACH1蛋白的抑制剂却有现成的，那就是血红素。
随后他们进行了相关的动物试验，将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。
检测发现，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！
不仅乳腺癌，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效。
降低MCL-1
今年Cancer Cell发表了一篇文章，欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。
热量限制（禁食）的抗癌作用，并不是什么新鲜事。但热量限制会导致癌症患者体重减轻，出现疲劳、恶心、伤口愈合迟缓、免疫功能受损等症状。（饿死癌细胞真的没那么容易）
根据之前的研究结果，严格限制进食的间歇性禁食，可以保护患者免受化疗的毒副作用，且不会因为过度热量限制而导致体重减轻。
在这一次的研究中，研究人员将间歇性禁食和二甲双胍相结合，验证了它们联合使用对肿瘤的治疗潜力。
实验中的小鼠接种了人结肠癌细胞，分为五组，其中2组可以随意进食，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养和禁食小鼠分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗。
禁食周期中，小鼠血糖大幅度下降，体重也有所减轻（体重减轻12g）。结果发现，禁食+二甲双胍组的小鼠肿瘤生长被强烈抑制，其他组的小鼠肿瘤生长状况相似。
在禁食结束、恢复正常喂养之后，低血糖小鼠的血糖水平、体重恢复正常。
进一步研究发现，肿瘤细胞在经过低糖/二甲双胍治疗之后，MCL-1水平显著降低。MCL-1蛋白质在参与控制细胞凋亡（即细胞的程序性死亡）中能帮助肿瘤细胞“躲”过药物攻击继续生长使细胞继续存活，导致肿瘤患者对化疗药物产生耐药性，使得化疗药物效力大打折扣。
二甲双胍怎么吃？
对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。2018年ASCO公布的数据，与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比，二甲双胍和EGFR—TKI联合使用的总反应率较高，为71%。
在去年的重庆线下交流会上，与癌共舞论坛邀请了第三军医大的何勇教授为我们进行肺癌科普讲座，在现场问答环节中，何勇教授阐明了自己的观点：对于有糖尿病的肺癌患者，再吃EGFR靶向药的时候，一定要加上二甲双胍。二甲双胍在降低胰岛素使用的同时，对延缓靶向药耐药也有一定的效果。
无糖尿病的患者能否使用二甲双胍？
根据2018年ASCO大会报道的来自墨西哥的一组病例，在服用靶向药的同时联合二甲双胍，研究者认为可以延长PFS（无疾病进展期），但这个试验本身无对照组。同时，也有相关统计分析，对于无糖尿病的肺癌患者，效果并不是很好。
所以，二甲双胍能否用于抗肿瘤辅助治疗，还需要更多的临床数据。
温馨提示
参考资料：
[1]https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30599-9#articleInformation
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[3]Shental-Bechor, D., and Levy, Y. (2008). Effect of glycosylation on protein folding: a close look at thermodynamic stabilization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 8256–8261.
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