编 译 富 啸
医学监制 邱立新
很多抗癌药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，发生中重度的不良反应，不但要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的终生伤害。
我们为广大患者朋友提供《抗癌药物副作用对策》信息的目的，是希望患者及家属能过通过自我学习，在治疗前就了解药物可能带来的不良反应，能够有预期，有准备，更好地配合医疗机构的治疗。诊断和处方、处理请遵循医嘱。患者在非住院期间，尽早发现不良反应，采取得当的措施，将获得更大的利益。
我们由衷的盼望每位接受药物治疗的患者长期生活质量高，抗肿瘤效果好。祝患者和陪伴的家属抗癌顺利！
过去，不同国家在癌症化学疗法临床试验中使用了不同的评估标准，1998年医药品规则协调国际协会（ICH:International Conference on Harmonisation of Technical Requirementsfor Registration of Pharmaceuticals for HumanUse）建议使用共同的定义和评估标准，以促进各国临床试验的标准统一。当前，各国普遍采用CTCAE标准对临床试验药物副作用进行评估。
是美国国家癌症研究所（NCI:National Cancer Institute）建立的有害事项（AE）通用术语标准。CTCAEv5.0为目前的最新版本（2019年3月）。该标准将有害事项分为5类以评估状态。
QOL指生活质量。CTCAE涉及的有害事项范围绝大多数为机体本身的，化学疗法使患者预后教长期获益，在没有姑息治疗维持下，单独使用化疗时更需要考虑患者的QOL。欧美国家的临床试验规定必须使用EORTC（EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer）制定的QOL问卷对患者进行评估。
通过访谈，自填问卷和治疗日记等工具收集患者/实验对象的主观评估制度。是对患者症状、治疗满意度和依从性的结果性评估。
业已证明，使用免疫检查点抑制剂（以下简称“ICI”）疗法可有效对抗多种类型的癌症，例如恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肠癌、淋巴瘤等。分析其有效性的更多癌症的临床试验正在进行中。ICI的副作用与常规的细胞毒性抗癌药物、分子靶向药物有很大的不同，可能发生于全身的任何器官或组织，例如皮肤，消化器官，呼吸器官，甲状腺和垂体等。目前认为这些副作用来自过度的自体免疫反应，这些不良反应统称为免疫相关不良反应（irAE）。irAEs的发生频率相对较低，程度较轻，在谨慎的病程管理下可持续使用ICI。然而，中度至重度的irAE会影响器官功能，降低患者QOL，也可能致命。应早期发现irAE，并采取适当的措施。
目前认为，ICI作用于控制免疫应答的T细胞，激活T细胞对癌细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当T细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。発現
多数irAE出现在开始治疗后的2个月内，易发时间点并不明确。因为免疫反应可能延迟出现，随访检查除了治疗过程中有必要，ICI给药结束后的半年内仍有必要。
在使用ICI之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解irAE的自主症状。
1. 输液反应
主要自主症状
发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难
［管理要点］
在给药中和给药后确认患者状态。给药次日可能发热。
2. 皮肤障碍
主要自主症状
皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等
［Grade评级］表1
管理要点
针对Grade1的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗；或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。
3. 腹泻、大肠炎
主要自主症状
持续腹痛、腹泻、便血、黑便
［Grade评级］表2
管理要点
针对Grade1的腹泻，监测指标异常，恶化时迅速就医。疑似Grade2症状时停止ICI给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。
4. 肝功能损伤
主要自主症状
全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒
［Grade评级］表3
管理要点
临床持续检查监测AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade1，推荐每周检查1~2次。Grade2以上的考虑停止ICI给药，且介入药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。
5. 间质性肺炎
主要自主症状
呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰
［Grade评级］表4
管理要点
持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使Grade1也需要停止ICI给药，停药后症状无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。
6. 甲状腺功能紊乱
主要自主症状
甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢
甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、悸动、手指震颤
［Grade评级］表5
管理要点
甲减的检查所见：FT4下降，TSH升高；甲亢的检查所见：心率加速 。ICI给药期间定期（每月1次）监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时，除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查ACTH、皮质醇。
7. 肾上腺损伤
主要自主症状
疲乏感、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压
［Grade评级］表6
管理要点
检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查ACTH、皮质醇。无症状的只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。
8. Ⅰ型糖尿病
主要自主症状
高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少
糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心・呕吐
糖尿病的Grade评级
Grade1：无症状或轻度症状；空腹血糖＞ULN～160mg/dL
Grade2：中度症状；空腹血糖＞160～250mg/dL
Grade3：重度症状；空腹血糖＞250～500mg/dL
Grade4：重度症状；空腹血糖＞500mg/dL
管理要点
有自主症状，空腹血糖126mg/dL以上或随时血糖200mg/dL以上的患者需要注意。血糖值300mg/dL以上时怀疑Ⅰ型糖尿病，须治疗。急症Ⅰ型糖尿病有时HbA1c不升高，相关抗体呈阴性。
9. 肾功能损伤
主要自主症状
浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振
管理要点
临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5~2倍时，评估irAE之外的可能性，同时考虑停止ICI。指标上升为标准范围2~3倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。
※ 注意其他irAE（神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等）。
图1：irAE相关的治疗科
不同药物造成的皮肤疾病及发展变化规律不同，症状也不同。如使用吉非替尼、西妥昔单抗抗等抗EGFR抗体药物后，约9成的患者都会出现皮肤障碍，治疗前中后都需要妥当的副反应管理。
主要症状是痤疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，也又毛发生长异常的，可能出现自来卷和长睫毛。
● 痤疮样皮疹：常见部位是脸和上躯干，如前胸部，背部和前臂。恶化后会伴有瘙痒及疼痛。
● 皮肤干燥：皮肤变得干燥，发痒。手指出现龟裂，影响生活质量。
● 甲沟炎：手、足指甲的疼痛和生长障碍，严重时会伴有肉芽、脓肿。
上皮细胞中的EGFR蛋白与EGF配体等结合后激活促细胞增殖的生物信号，促进癌细胞的增殖、转移，并在肿瘤组织中生成新血管。抗EGFR抗体药物阻挠EGFR与其配体结合，通过抑制增殖信号而达到抗肿瘤的目的。正常状态下，EGFR作用于皮肤组织，参与控制正常皮肤组织中角质形成细胞的增殖和分化。当EGFR被抑制时，正常组织的角质形成细胞停止增殖和迁移，并被诱导凋亡，进一步，被干扰了的正常组织所释放的炎性细胞因子导致全身表皮变薄变脆，同时降低皮肤本身的保湿能力。
按CTCAv4.0进行分类，多以皮肤损伤占体表面积的比例来衡量，因无法精确测量，不必过于关注数字。临床上更关注患者的生活质量，建议优先评估患者的整体状态。
表1：皮肤症状的Grade评级
图1：不同级别的皮肤症状
（抗EGFR抗体药物皮肤病图集）
抗EGFR抗体药物(帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼等)的单药治疗与细胞毒性化疗药物联合治疗均可能发生皮肤损伤。以消化道肿瘤的治疗方案为例：
FOLFOX+Panitumumab
FOLFIRI+ Panitumumab
CPT-11+ Panitumumab
Panitumumab单药
FOLFOX+Cetuximab
FOLFIRI+ Cetuximab
Cetuximab +CPT-11
Cetuximab 单药
使用抗EGFR抗体药物时高频出现皮肤病，预防必不可少。美国的一项临床研究，从帕尼单抗治疗前一天开始接受预防性治疗（保湿，防晒，局部糖皮质激素涂抹及口服盐酸强力霉素）组，与未经预防治疗组对照，预防组的2级以上皮肤障碍更少。
1. 皮疹处理
主要药物治疗：口服盐酸米诺环素，外用糖皮质激素软膏※药物治疗须遵医嘱
抗EGFR抗体药物导致的痤疮样皮疹，属于无菌感染的炎症性皮疹，外用糖皮质激素药物有效。身体不同部位的药物吸收率各异，面部的吸收率是上肢的13倍。面部和躯干部对外用药物纯度有不同要求。
2. 皮肤干燥处理
肝素（Hirudoid®乳液等）有保湿效果。从靶向药物给药第一天开始，实施预防性地保湿治疗，至少一日涂抹两次，干燥严重的则增加涂抹次数。尿素制剂有刺激性，不建议发生龟裂的皮肤使用。有瘙痒症状的，口服抗组胺药物。
3. 甲沟炎处理
推荐短期内使用戊酸倍他米松软膏或更强效的激素外用药物。此外，保持患部清洁和使用医用胶布缠绕的方法（图2）都有效。甲沟炎治疗困难，请尽早咨询皮肤科医生。肉芽过多时可使用液氮进行冷冻治疗。
图2：胶布包裹法
采取适当的措施可以改善抗EGFR抗体药物引起的皮肤疾病，如果症状难以控制，当发生3级或更高级别的严重不良反应时，需要停药推迟治疗或调整抗给药剂量。同时根据医嘱短期口服糖皮质激素药物。
有证据表明抗EGFR抗体药物的抗肿瘤效果与皮肤损伤的程度正相关，因此不可因副反应轻易中断靶向药物的治疗。掌握副反应级别，在可控范围内持续给药的患者获益更大。
1. 皮肤保养
保持皮肤清洁并避免皮肤免刺激是皮肤保养的基础。在沐浴、洗脸、化妆方式上多加注意，养成习惯。沐浴时避免使用过热的水，缩短沐浴时间，使用温和的洗浴液，沐浴后15分钟内涂抹保湿剂（霜）；外出时，使用防晒霜（约SPF30）并佩戴宽檐帽或遮阳伞以减少日光照射；长时间外出或出汗时，多涂抹几次防晒霜；尽可能不化妆，化淡妆，避开强刺激性化妆品。
2. 糖皮质激素的副作用
外用糖皮质激素药物几乎没有全身性副作用。发生局部副作用后绝大多数可逆，通常停用或更换外用药物后，副作用都能得到改善。担心激素软膏的副作用而优先选择弱效药物是不明智的，在医师指导下选择适当强度的药物、适当的剂量、适当的时间使用才能有效改善皮肤症状。
3. 外用糖皮质激素的使用指导
对患者而言，外用药物更方便使用，但往往使用不当。在涂抹方式和涂抹量上都需要医师指导。我们可以用FTU（指尖单位：从食指到第一个关节，与1角硬币的面积相当）来掌握软膏/乳霜的涂抹剂量，一个FTU约为0.5g，该剂量刚好可以治疗成年人两只手掌面积的皮疹。
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