免疫治疗发展飞速，近年来，免疫治疗迅速攻占各大癌种，又从后线挤进一线。已经批准上市的免疫药物不断开疆扩土，新研发免疫药物不断推陈出新。作为免疫药物中的重要组成部分——PDL1单抗冲击一线的道路可谓喜忧参半。
// 本文看点：
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（1）阿斯利康度伐利尤单抗（I药）单药、I药+CTLA-4抑制剂一线治疗IV期初治NSCLC研究宣告失败。单抗、双抗均失败！
（2）2020年8月6日，罗氏的PD-L1阿替利珠单抗（T药）+紫杉醇一线治疗三阴乳癌研究结果爆冷；去年3月11日，FDA批准T药+白蛋白紫杉醇用于转移性三阴乳癌一线治疗。
（3）基石药业PD-L1 单抗 CS1001 注射液联合化疗用于 IV 期 NSCLC 患者一线治疗的 III 期临床试验期中分析达到主要研究终点，降低疾病进展或死亡风险50%。鳞癌、非鳞均获益，效果不受PDL1表达影响。拟递交上市申请！
（4）康宁杰瑞自主研发的可常温保存的PD-L1单抗KN035获得了FDA的孤儿药资格，用于治疗胆道癌，被认为有望成为全球首个可皮下注射给药的PD-L1肿瘤免疫治疗药物。
（5）首个国产口服PD-L1，红日药业艾姆地芬（IMMH-010）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验启动。
接下来，我们逐个介绍一下：
1.I药单抗、双抗一线治疗晚期NSCLC双双失利
CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂，同属免疫治疗药物，CheckMate 227研究奠定了双免疫联合治疗模式的重要临床地位。但度伐利尤单抗（I药）联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab的Ⅲ期MYSTIC研究并未显示出总生存抑或无进展生存获益。
MYSTIC研究是一项多臂、多中心、开放标签Ⅲ期研究，入组1891例IV期初治NSCLC患者，无EGFR或ALK变异，不纳入有症状、活动性脑转移患者。入组患者随机分配至3个队列，分别接受4～6周期含铂双药化疗，度伐利尤单药、度伐利尤单抗联合Tremelimumab（CTLA-4抑制剂）治疗。主要研究终点是接受双免疫联合及化疗且PD-L1≥25%人群的OS及PFS，次要终点包括PD-L1≥25%人群的免疫单药对比化疗的PFS，免疫组及化疗组的客观缓解率（ORR）以及安全性等。基于本研究报道数据截止时间，PFS事件整体成熟度为72%，OS事件为70%。
（1）化疗、免疫单药及双免疫联合治疗组中ORR分别为37.7%，35.6%及34.4%，差异无统计学意义。
（2）中位随访时间10.6月后，无论是次要终点对比度伐利尤单药和化疗（4.7月 vs. 5.4月）或主要终点双免疫联合对比化疗（3.9月 vs. 5.4月）均未见PFS显著改善。但两组免疫治疗模式1年PFS率均高于传统化疗（32.3%/25.8% vs. 14.3%）。
（3）总生存结果类似，同样未看到两种免疫治疗模式分别和化疗相比能显著改善OS（16.3月 vs. 12.9月；11.9月 vs. 12.9月），但免疫治疗组2年生存率显著优于传统化疗（38.3%/35.4% vs. 22.7%）。
基于PD-L1表达的亚组分析中，仅PD-L1≥50%人群显示出两种免疫治疗模式（单药和双药免疫联合）较传统化疗具有总生存获益，PD-L1≥1%人群OS数值上获益可能主要源于≥50%人群获益导致。
（4）虽然在PD-L1≥25%人群中，度伐利尤单抗单药治疗较传统化疗在PD-L1≥25%人群具有更好预后，但差异未见统计学差异。
I药尚未获批NSCLC一线，单免、双免纷纷失利。但2020年3月30日，FDA批准I药联合标准治疗（SoC），依托泊苷+卡铂或顺铂化疗方案，作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一线治疗方案。也许联合化疗能为I药带来的不同的结局。很多研究均显示，一线免疫联合化疗能显著改善患者的PFS/OS。
2.T药+白紫TNBC一线获批 T药+紫杉醇却翻车？！迷之操作
罗氏公司今天宣布，与安慰剂加紫杉醇相比，评估阿替丽珠单抗（T药）联合紫杉醇一线治疗转移性三阴乳癌III期IMpassion131研究未达到主要研究终点，宣告失败。
IMpassion131研究是一项III期，多中心，随机，双盲研究，评估了T药与紫杉醇联合使用与安慰剂加紫杉醇相比在先前未经治疗，无法手术，局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。该研究纳入651人，按2：1的比例随机分配接受T药或安慰剂加紫杉醇治疗。主要终点是PD-L1阳性人群的研究者评估得出的PFS（RECIST 1.1），和意向性治疗（ITT）人群的PFS。次要终点包括PD-L1阳性和ITT人群的OS，客观缓解率和缓解持续时间。具体结果罗氏表示将在近期医学会议上公布。
IMpassion131未能达到主要研究终点，还是令人非常遗憾的，要知道，T药+白蛋白紫杉醇以经典的Impassion130研究结果成为首个获批的三阴乳癌化免方案。采用阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期初治三阴乳癌患者。结果显示，相对于白紫单药组，化免联合组PFS显著延长，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，分层HR 0.8，95%CI：0.69-0.92，P=0.002；PD-L1阳性亚组：Atezolizumab联合组对比安慰剂组进展或死亡风险显著降低，中位PFS分别为7.5个月和5.0个月，HR 0.62，95%CI：0.49-0.78。OS未观察到显著统计学差异，但在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab +白蛋白紫杉醇组对比安慰剂+白蛋白紫杉醇组，中位OS分别为25个月和18个月，HR 0.71，95% CI: 0.54-0.93，有7个月的显著改善。
基于Impassion130的优秀结果，2019年3月11日, FDA加速获批，打破了乳癌免疫的零突破。而此次IMpassion131的失败，对T药在三阴乳癌中的应用还是起到一定的警醒作用，产生如此大的差异的原因是化疗药物紫杉醇或者白蛋白紫杉醇的原因还是其他，我们静等结果吧。
与进口PDL1正相反，国产PDL1呈现出欣欣向阳的局面，好消息接二连三。
3.国产PDL1 打响晚期NSCLC一线PDL1联合化疗治疗第一枪
8 月 6 日，基石药业宣布其抗 PD-L1 单抗 CS1001 注射液联合化疗用于 IV 期 NSCLC 患者一线治疗的 III 期临床试验CS1001-302在期中分析中达到了预设的主要研究终点，结果具有统计学显著性与临床意义。疾病进展或死亡风险降低 50%。
CS1001-302 是首个抗 PD-L1 单抗联合化疗作为一线治疗在 IV 期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）两种组织学亚型患者中的随机双盲 III 期临床试验。期中分析显示，与安慰剂联合化疗相比，CS1001 联合化疗显著延长了无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低 50%。
在包含鳞状和非鳞状 NSCLC 的所有患者中，研究者评估的 PFS 风险比 HR(95%CI) 为 0.5(0.39,0.64)，p<0.0001。CS1001 联合化疗的中位PFS为7.8月，安慰剂联合化疗中位PFS为4.9月。亚组分析显示，鳞状与非鳞状 NSCLC的患者、PD-L1 ≥1% 与 PD-L1<1% 的患者均显示出临床获益。
降低50%的疾病进展风险实属不易，鳞状、非鳞状、PD-L1表达如何均获益，真国药之光！
CS1001 是由基石药业开发的在研抗 PD-L1 单克隆抗体。目前，CS1001 正在进行多项临床试验，除了一项美国桥接性 I 期研究外，在中国，CS1001 正开展一项针对多个癌种的多臂 Ib 期研究，两项淋巴瘤注册性 II 期研究和四项分别在 III，IV 期非小细胞肺癌，胃癌和食管癌患者的 III 期注册性临床试验。
4.国产PDL1单抗KN035获得了FDA的孤儿药资格，用于治疗胆道癌
KN035是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者。目前该药于今年1月也获得了FDA的孤儿药资格，用于治疗胆道癌，被认为有望成为全球首个可皮下注射给药的PD-L1肿瘤免疫治疗药物。
该药的两大亮点除了靶点是PD-L1，更重要的是单域单抗，又称纳米抗体（nanobody）或重链抗体（heavy chain antibody，hcAb）。
与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。除了安全性不错，此外该药物可常温保存，不需要冷链了，意味着运输贮存成本可能显著下降，看护治疗费用下降了，整个社会资源、成本都会革命性降低……基于单域抗体的一系列优点，在免疫实验、诊断与治疗中，它将发挥超乎想象的巨大功能。
目前针对该药的研究是随机、开放、平行对照、多中心的III期临床试验，旨在探索KN035联合化疗对比化疗在晚期胆道癌患者的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。期待该实验的阳性结果。
5.首个国产口服PD-L1单抗IMMH-010治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验启动
4月13日，红日药业在ClinicalTrials.gov上登记启动其PD-L1药物艾姆地芬 （IMMH-010 ）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验。该研究由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者，计划入组96例恶性实体瘤患者,评估艾姆地芬60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。
CS1001 挣脱了PDL1表达的束缚，创下了降低50%疾病进展风险的傲人成绩；KN035在储存运输上进行了优化，节省了社会资源；而IMMH-010则在给药方式上进行了升级。国产PDL1已呈势不可挡之势，希望这些药物早日应用于临床，创造更多奇迹！
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