复旦研究团队找到肾透明细胞癌免疫逃逸“元凶”

复旦大学附属中山医院郭剑明教授与复旦大学基础医学院徐洁杰教授联合研究团队，历时3年，对约300例符合入组标准的患者进行回顾性研究发现，肿瘤浸润CXCL13和CD8的双阳性T细胞，是揭示肾透明细胞癌免疫逃逸的“元凶”，“双阳性”标记可作为判断肾透明细胞肿瘤患者生存期长短的新标志，CXCL13也可作为潜在免疫治疗靶标和个体化用药的指导因子。研究为肾透明细胞癌患者预后预测模型的改良以及免疫治疗的个体化选择提供了新方向。2月16日，该成果被刊登在国际学术期刊《Journal of Immunotherapy for Cancer》（IF=10.252）。

近年来CheckMate-025、CheckMate-214等研究的发布标志着晚期肾癌治疗从靶向治疗时代转向免疫治疗时代。肿瘤微环境是肿瘤发生发展的“温床”，与免疫逃逸形成和免疫治疗疗效密切相关。肾癌免疫突变负荷相对较低，但微环境中浸润着丰富的免疫细胞及因子，其中调节性免疫细胞及因子就好比肿瘤温室中的“温控开关”，通过诱导T细胞向失能表型分化，促进免疫逃逸的形成。国内外研究发现肾癌中CD8⁺T细胞高浸润代表差的生存结局，这与大多数实体肿瘤并不相同。在肾癌中浸润的CD8⁺T细胞多处于失能状态并促进免疫逃逸形成，因此锁定其中发挥关键“叛变”作用的特定CD8⁺T细胞亚群对预测患者预后和筛选治疗敏感人群具有重要意义。

该研究聚焦于CXCL13⁺CD8⁺T细胞亚群在肾癌微环境中扮演的角色。通过对复旦大学附属中山医院新鲜肾癌手术切除样本进行流式分析，研究团队发现CXCL13⁺CD8⁺T细胞高表达“免疫刹车”检查点分子（PD-1、CTLA4、TIGIT和TIM-3），低表达效应性分子（IFN-γ、TNF-α），属于高耗竭性免疫细胞。通过对复旦大学附属中山医院肾癌手术治疗患者的组织芯片进行免疫组化双染，研究团队发现这样一群“叛变者”的高浸润与肿瘤进展密切相关，并预示更差的总体生存时间（p=0.008, OS）和无复发生存时间（p=0.029, RFS）。

图1. CXCL13⁺CD8⁺T细胞高浸润揭示患者不良预后

研究团队进一步通过免疫组化、流式检测、生信分析等组合手段对微环境免疫细胞分子谱刻画发现，多种促进肿瘤进展的“已叛变”免疫细胞（Th2、Treg、M2等调节性细胞）与CXCL13⁺CD8⁺T细胞“臭味相投”。研究团队认为，CXCL13⁺CD8⁺T细胞很可能是这样一种免疫抑制微环境的产物，并与微环境内的组成部分互相影响和联系。

郭剑明教授介绍，这样一群高度耗竭的CD8⁺T细胞亚群浸润，可以作为患者改良预后模型和危险度分层模型建立的指标。如何结合免疫治疗使CXCL13⁺CD8⁺T细胞重新履行抗肿瘤免疫反应的“职责”，是研究团队进一步探索的方向。

图2. 研究的中文示意图

第一作者

戴思远

博士研究生，师从郭剑明教授

主要从事肾癌临床及基础研究

专家介绍

郭剑明教授

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任，主任医师，教授，博导。从事泌尿系肿瘤临床诊疗和转化医学研究三十年，以通讯作者身份在J Immunother Cancer、Oncoimmunology、J Urol、BJU Int、Cancer Sci、Cancer Immunol Immunother、Cancer Manag Res、Urol Oncol，J Cancer 及 BMC Cancer等国际泌尿外科学，肿瘤学和免疫学领域知名期刊上发表SCI论文100篇，累计影响因子300分，其中影响因子5分以上超20篇，影响因子10分以上2篇；承担泌尿系肿瘤多中心临床试验50余项。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）