近年来，癌症遗传易感性的基因检测（GT）在癌症患者的治疗管理中变得越来越重要。识别遗传易感性能够对患者自身和高危家庭成员进行及时监测和预防性干预，同时也可以为某些癌症的靶向治疗提供信息。
传统上，癌症易感性的检测严重依赖于国家指南中的临床标准，根据患者携带的胚系突变的先验概率（由肿瘤类型、发病年龄或家族史决定）选择临床上最适合的基因。近期，许多临床医生对各种癌症病史的患者使用了更广泛的基因panel，并在未预先选择患者或基因的扩展GT（eGT）中发现了比以往预期比例更大的遗传易感性癌症患者，其中包括那些不符合当前检测标准的患者。
近日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队在Genome Medicine上发表了题为“Diagnostic yield and clinical relevance of expanded genetic testing for cancer patients”的文章。研究表明，eGT可以广泛识别实体肿瘤患者的遗传易感性，这是目前基于指南的GT模型无法检测到的。与传统的靶向基因panel检测方法相比，eGT可以为患者及其高危家庭成员提供更多的癌症监测和干预机会。
对于乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等常见的癌症类型患者，科研人员通常依赖于指南进行GT，要么针对一组与特定癌症类型密切相关的基因，要么检测更大范围的遗传易感基因。研究团队评估了这五种常见癌症中每个基因的阳性结果（识别P/LP变异）的比率，并评估了与患者癌症类型相关的未知基因的额外发现率（图2）。
不同癌症患者eGT的总检出率分别为：乳腺癌17.5%、结直肠15.3%、卵巢癌24.2%、胰腺癌19.4%、前列腺癌15.9%，与预期结果一致。上述结果表明，很大一部分具有遗传易感性的癌症患者并没有被基于指南的GT模型检测到；与目前的多基因panel相比，eGT可以识别未来将发生其他癌症的高风险患者，这为早期监测提供了机会，为一小部分患者及其家庭成员提供预防性干预。
图2. 五种常见癌症类型患者每个基因的阳性结果鉴定率。
接下来，对于五种常见癌症患者，研究团队试图表征除与患者当前癌症类型相关的基因之外，其他基因的P/LP变异（图3）。结果显示，8%的患者中发现了765个额外的P/LP变异，这些变异与患者当前癌症类型无关，其中0.3%的患者含有多个这样的变异。总而言之，基于这些额外P/LP变异，3.3%患者被提示应当进行早期或额外监测，0.2%的患者则被建议可能需要进行预防性手术，以降低自身及家庭成员未来的癌症风险。
图3. 在与患者癌症类型无关的基因中发现致病的变异。
限制eGT使用的主要问题之一是执行该检测的实验室需评估重要性不确定基因变异（VUS）的潜在负担。为了解VUS在eGT变异解释和报告过程中的影响，研究团队分析了上述五种常见癌症类型患者中VUS变异的数量。结果显示，57%的患者至少有一个VUS，其中56.8%乳腺癌、59.4%结直肠癌、52.5%卵巢癌、54.5%胰腺癌和9.3%前列腺癌患者至少有一个VUS。
小型基因panel的基准工作和测序成本往往与大型基因panel相当，随着目标基因数量的增加，将有更多需要专家审查和分类的变异。VUS为实验室、临床医生和患者带来了各种挑战，实验室可能需要定期收集最新公布的数据对VUS进行重新评估、分类，VUS也会给临床医生对患者及其家属的风险评估和咨询带来困难。大多数接受eGT的患者体内能够发现额外的VUS，所以在通过eGT获得的益处和因使用该方法而鉴定出更多的VUS之间，临床医生和科研人员应进行权衡。
综上所述，传统GT需根据每种癌症类型的既定指南对选定的基因进行，扩大遗传易感性检测的患者和基因选择标准，将为更多的癌症患者及其家庭提供临床益处。研究揭示，与靶向检测方法相比，eGT可以提高多种不同类型肿瘤患者的遗传易感性检出率，能够更好地对患者进行监测和提供干预机会。
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