乳腺病理诊断过程中的难点与陷阱之三
——纤维上皮性病变、粘液性病变、大汗腺病变及转移性癌
乳腺纤维上皮性肿瘤最常见为纤维腺瘤以及良性、交界性、恶性叶状肿瘤；在临床实践中，不但活检组织中对二者的鉴别诊断较难，即使在切除标本中，二者形态学上的鉴别也会有较大困难，需依据临床其他信息进行综合判断；乳腺硬化性腺病常伴随有乳腺增生性病变，一般建议手术切除；乳腺粘液囊肿病变中囊肿可破裂导致粘液可溢出至乳腺间质，造成与粘液性癌的鉴别诊断困难；乳腺大汗腺化生性病变由于免疫组化帮助作用较小在实践中诊断困难；转移性乳腺癌的受体状态常与原发灶不同，多数变弱或消失；少数可表达增强。本期由首都医科大学附属北京中医医院病理科张红凯主任医师为我们分享了此部分内容。
乳腺纤维上皮性肿瘤：①乳腺纤维腺瘤：乳腺纤维腺瘤多发生于较年轻的患者、边界清晰、大小常小于4cm；形态学上间质细胞和导管上皮细胞均增生，但分布较均匀，形成管周型（腺腔圆形）、管内型（腺腔常呈被压缩呈裂隙状），这两种形态学常见于同一肿瘤内，无临床意义；复杂性纤维腺瘤是指含有至少下列特征之一者：大于3mm囊肿、钙化、硬化性腺病、乳头状大汗腺化生。②乳腺叶状肿瘤：不足乳腺纤维原发肿瘤的1%，发生年龄常较纤维腺瘤患者年老10-20岁，主要表现为间质细胞弥漫增生。良性、交界性和恶性叶状肿瘤的区别在于过度生长的基质细胞程度（良性者间质细胞轻度增多，但缺乏过度增生、恶性者显著过度增生，即1个40倍的低倍视野中见不到上皮成分）、核分裂数目（良性者常小于5/10HPF或小叶2.5/mm2、恶性者大于10/10HPF或5/mm2）、细胞异型性大小（良性者仅为轻微异型、恶性者显著异型）、浸润性生长（良性者边界清晰、恶性者常呈浸润性，交界性局部可有浸润）及恶性异源成分（良性和交界性者常缺乏恶性异源成分、恶性者可见到恶性异源成分）（图1-2）；诊断恶性叶状肿瘤必须同时满足前4个条件或出现异源性恶性成分（高分化脂肪肉瘤除外）。
乳腺硬化性腺病：①放射状瘢痕：中央常为增生的、玻璃样变性的纤维间质，周围围绕良性呈放射状排列的乳腺导管上皮，一般小于1cm；大于1cm的病变被称为复杂硬化性病变(图3)。
乳腺粘液囊肿性病变：良性病变。形态学上表现为充满粘液的囊肿，表面被覆扁平上皮；囊肿有时破裂致粘液溢出至间质；粘液中可漂浮有具有双层细胞（有肌上皮细胞）的良性上皮细胞团（图4）。
乳腺大汗腺化生性病变：乳腺是一种外分泌腺，常可出现大汗腺化生，扁平细胞具有丰富的粉红色颗粒状胞质或泡沫状胞质、规则一致的圆形核。乳腺纤维囊性病变中常见。发生在硬化性腺病的大汗腺化生也称为大汗腺病。大汗腺化生上皮也可发生增生、不典型增生、DCIS、浸润性癌；尽管细胞异型性评价较困难，但一旦出现显著的细胞核异型（核增大至少3倍、核仁显著/多个核仁和深染）和/或实性生长、筛状排列，范围 > 2 mm应建议诊断为恶性病变（DCIS）。大汗腺型癌一种特殊类型的乳腺癌，要求至少 90% 的肿瘤细胞呈大汗腺形态改变（图5）。
图1：富于细胞的纤维腺瘤，边界清晰：A 增生的间质细胞均匀排列；B 幼年性纤维腺瘤显示间质细胞增生明显；C及D类似于男性乳腺发育上皮增生改变；E 复杂纤维腺瘤：可见不典型小叶增生、腺病和纤维腺瘤、囊肿形成；F E-cadherin染色缺失证实在复杂性纤维腺瘤中的ALH；G 纤维腺瘤中间质粘液变性；H 显示显著的间质粘液变性。
图片来源：doi: 10.5858/arpa.2022-0011-RA
转移性乳腺癌：尽管乳腺癌的生存率有了相当大的提高，但三分之一的乳腺癌患者仍会发生远处转移。目前，远处转移瘤通常只进行活检，以确定诊断。转移灶发生在多个器官时，如肺、肝和骨，仅需在单一部位活检以诊断转移灶。发生在对侧乳腺癌的转移灶，形态学上可显示不同寻常的组织形态、缺乏原位癌成分、广泛脉管内瘤栓、显著的管周或小叶周围浸润方式等有助于诊断。
图2：乳腺叶状肿瘤：A 良性叶状肿瘤；B 示间质细胞增多，上皮下聚集现象；C 交界性叶状肿瘤，叶状结构明显，间质细胞明显增多；D 有浸润；E及F: 恶性叶状肿瘤,有明显坏死（E）和显著增多的核分裂。
图片来源：doi: 10.5858/arpa.2022-0011-RA
图3：乳腺放射状瘢痕及小管癌：a 放射状瘢痕的纤维硬化性间质及其中扭曲的腺体；b CK14显示肌上皮；c 小管癌中排列杂乱的较密集腺体, d CK14显示肌上皮缺失（周围正常导管对照阳性）。
图片来源：Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219
图4：a 良性粘液囊肿病，可见扩张的导管内粘液及钙化，个别导管破裂，粘液渗出；b 粘液性癌中漂浮着成团的肿瘤细胞。
图片来源：Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219
图5 ：大汗腺病变：a 单纯小乳头改变，局部有3个或更多细胞层形基部比尖端宽的细小乳头，细胞核轻-中度增大，核仁不明显；b 复杂的乳头状大汗腺化生，比单纯乳头状改变更高和更宽，并倾向于在管腔内吻合; c 不典型大汗腺增生，细胞核增大，核仁明显，细胞明显增生；d 非高级别大汗腺DCIS，可见中度异型的细胞呈乳头状及实性生长。
图片来源：Virchows Arch.2022;480(1):177-189
争议与陷阱：
乳腺纤维腺瘤可以多发或发生于双侧乳腺，活检标本中绝大部分可以正确诊断，患者可以进行保守治疗；当纤维腺瘤间质内出现粘液样变性时需与结节性筋膜炎鉴别；复杂性纤维腺瘤内可出现旺炽型增生的导管上皮细胞、较大的囊肿、硬化性腺病、乳头状大汗腺上皮增生、微钙化。与普通人群相比，后续发生癌的几率高。
幼年性纤维腺瘤并不仅发生在青春期女性，其内的间质细胞局部也可较密集甚至出现奇异型多核巨细胞、明显粘液变性、玻璃样变性、骨化、钙化；也可见到脂肪化生、平滑肌化生甚至骨软骨化生。在年轻女性和孕妇中，纤维腺瘤的间质内可偶见核分裂相。上皮成分可出现鳞化、大汗腺化生、腺病样改变以及不典型增生及原位癌。但纤维腺瘤中的不典型增生不会增加患者后续患浸润癌的机率。
乳腺叶状肿瘤类似于管内型乳腺纤维的生长方式、但肿瘤异质性较大，因此在活检样本中可能诊断不足。活检诊断为叶状肿瘤者建议手术切除；对于活检无法准确区分的病例，需诊断为“无法分类的纤维上皮病变”；实践中还需注意与化生性癌鉴别；在评价良性或交界性叶状肿瘤时一致性较差。
放射状瘢痕在影像学上常常与癌无法鉴别；形态学上的主要鉴别诊断为小管癌，后者的腺体排列更加紊乱、甚至可以浸润至脂肪；常不伴随有增生性病变的放射状瘢痕样病变需考虑低级别化生性腺鳞癌的诊断。由于放射状瘢痕常可伴随有UDH，甚至ADH、DCIS，因此，一经诊断，建议手术切除。
粗针穿刺检出粘液囊肿性病变准确判断有困难：①漂浮粘液中可能不能见到细胞成分；②粘液中漂浮的肿瘤细胞异型性小，不易辨别良、恶性；③粘液囊肿性病变术后诊断可能有升级可能。
大汗腺化生及增生性病变诊断困难，无法借助免疫组化结果鉴别良性大汗腺增生、不典型增生或DCIS，因为上皮CK14/CK5/6及ER染色常为阴性。
有约1/3的乳腺部位转移癌可无临床病史，形态学上也无特征性表现，通常表现为分化差的肿瘤。一旦怀疑转移，需借助大panel的免疫组化指标帮助确认肿瘤来源；如果有明确病史者，可以采用小panel的免疫组化组合进行确认。
转移性乳腺癌的受体状态（ER、PR、HER2）与原发灶相比，常常转阴或表达消失，二者表达一致的比例分别仅为19.3%、30.9%和10.3%；骨转移中的肿瘤细胞由于脱钙的影响，可能完全阴性。
建议：
乳腺叶状肿瘤的诊断需结合患者年龄、肿瘤大小以及间质增生状态、细胞异型性、浸润性边缘综合判断。
复杂硬化性腺病应注意仔细寻找伴随的其它增生性病变，除外伴随的癌的可能；与浸润性小管癌以及化生性癌或低级别腺鳞癌的鉴别可借鉴免疫组化肌上皮染色的结果。
活检标本中诊断的粘液囊肿性病变应建议切除；对漂浮于粘液中的上皮细胞团可借助免疫组化肌上皮染色结果进行判断。
大汗腺化生性病变中，肌上皮及ER染色辅助诊断作用有限，应注意观察细胞核形态、细胞生长与排列方式以及是否有坏死；HER2强表达提示肿瘤可能。
转移性乳腺癌的受体表达状态与原发性肿瘤表达会有较大的差异，建议常规检测；新辅助化疗后标本中暂不推荐再次检测受体表达；脱钙标本对受体表达会有较大影响。
参考文献：
1.Kim WG, Cummings MC, Lakhani SR.Pitfalls and controversies in pathology impacting breast cancer management.Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219.
2. Quinn CM, D'Arcy C, Wells C.Apocrine lesions of the breast. Virchows Arch.2022;480(1):177-189.
3. Mon KS, Tang P.Fibroepithelial Lesions of the Breast.Arch Pathol Lab Med. 2022. Ahead of pub. doi: 10.5858/arpa.2022-0011-RA.
4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: Breast Tumours, 5th Edition, 2019.
作者简介
张红凯
医学博士，主任医师，首都医科大学附属北京中医医院病理科主任
中国超微分子病理学会委员
北京市中医药学会病理分会副主任委员
北京市病理学会消化学组委员
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