作者：中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心 文习之 张晓实
对敏感肿瘤使用PD-1/PD-L1抗体，患者有机会长期生存，PD-1/PD-L1抗体具有其他药物不可比拟的优越性。但是，免疫哨卡抑制剂的工作原理决定了PD-1/PD-L1抗体是“七伤拳”——“先伤己再伤敌”。PD-1/PD-L1抗体在杀灭肿瘤的同时会损伤自身组织，引起一系列毒副反应，称为免疫相关性毒副反应（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs轻则影响患者生活质量，重则危及生命，引发人们对这类药物的恐惧。
irAEs的临床表现
irAEs的临床表现特点是广谱性和滞后性。
广谱性指irAEs可以出现在身体的任何组织和器官，常见表现包括畏寒、发烧、疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、白癫风、口腔溃炎、腹泻、听力下降、肢体麻木、视力模糊、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、甲状腺和肾上腺功能紊乱等等（图1）。
图1 PD-1/PD-L1抗体相关irAES （引自Champiat S , et al. Annals of Oncology. 2016）
滞后性指irAEs在开始抗体治疗后数周到数月才出现，此时患者在家休养，PD-1/PD-L1抗体的副作用容易被忽略而贻误诊治，导致严重后果。虽然irAEs出现时间有一定规律，但需要提醒的是，irAEs可以出现在治疗过程中和停药一段时间内任何时刻，切不可掉以轻心（图2）。
图2 PD-1/PD-L1抗体irAEs发生规律（引自Weber JS，et al. J Clin Oncol. 2012)
irAEs的管理策略
健康宣教 临床医生使用化疗药物长达半个世纪之久，在处理化疗相关毒副作用方面积累了丰富的经验。PD-1/PD-L1抗体在美国上市2年，国内PD-1/PD-L1抗体临床研究刚起步，医务人员需要一段时间的学习和实践才能充分掌握PD-1/PD-L1抗体相关irAEs的诊断和治疗方案。irAEs常常在开始抗体治疗后数周到数月发生，需要患者和家属提高警惕并及时向主管医生报告身体的不适，因此，患者和家属也应该熟悉irAEs的临床表现。为此，美国食品与药物管理局（FDA）专门为患者和家属编写了针对抗体irAEs的温馨提示，提醒患者和家属（http://packageinserts.bms.com/medguide/medguide_opdivo.pdf 提示：点击左下角“阅读原文”进入壹生APP页面后，点击相应链接可进入相应药物说明书和FDA指南页面 ）。在治疗期间，医患之间通过电话、微信、电子邮件等建立通畅联系，发现可疑临床表现及时沟通。
在某些特别人群，PD-1/PD-L1抗体可能诱发严重irAEs，需要慎用或禁用。例如，合并自身免疫性疾病、活动性肝炎、肝巨大占位性病灶、肿瘤浸润肺部淋巴管或脑膜、器官移植术后、近期行胸部放疗、对抗体过敏等。
系统监测 早期发现irAEs主要依赖于定期监测和随访。在抗体治疗前完善血常规、尿常规、粪便常规、生化常规、甲状腺功能、腺垂体功能、肾上腺皮质功能、心电图和胸片等检查，开始抗体治疗后定期复查上述项目，方有可能及时发现irAEs。若出现腹泻、腹痛、头痛、视力改变等，还需视情况行肠镜、颅脑和垂体MRI检查。
大部分irAEs发生于治疗开始后的4周内，但也可发生于治疗开始的任何时候，包括治疗停止后。依据副反应发生的中位时间，可将irAEs大致归类为早期毒性（中位发生时间在2个月内）和延迟毒性（中位发生时间超过2个月）。早期毒性通常包括皮肤毒性（中位发生时间5周）、胃肠道毒性（中位发生时间7.3周）和肝脏毒性（中位发生时间7.7周）。延迟毒性通常有肺炎（中位发生时间8.9周）、内分泌毒性（中位发生时间10.4周）和神经毒性（中位发生时间15.1周）。需要谨记，任何毒性都可能发生在治疗的任何时刻。规律的随访和患者教育对发现副反应尤为重要，推荐随访至患者治疗终止后1年。
积极干预 一旦怀疑和诊断irAEs，应该依据严重程度选择干预策略。一般而言，1级毒性仅对症治疗，无需延缓抗体治疗。2级毒性需要停止抗体治疗，待2级毒性恢复到1级毒性后再继续抗体治疗。
3级或以上毒性可能危及患者生命，需要迅速干预，包括：
①停止抗体治疗；
②立刻使用大剂量糖皮质激素，必要时联合抗TGF-β、抗IL-6等治疗；
③保全重要器官功能。
待3级毒性恢复到1级毒性后再视具体情况决定是否可以继续使用抗体或永久性停药。例如，内分泌腺体毒性反应（如：甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、糖尿病等）经激素替代治疗后不产生严重后果，4级内分泌腺体毒性反应的患者在副反应恢复后可考虑继续抗体治疗。因为严重irAEs而停止PD-1/PD-L1抗体治疗不会明显降低抗体疗效（2016年ASCO年会摘要号9518，简称摘要号9518，下同）。
irAEs的诊断和治疗牵涉多个学科，肿瘤科医生常常需要其他专科医生协助处理严重irAEs。具体处理措施见药物说明书和FDA指南
（http://www.opdivohcp.bmscustomerconnect.com/servlet/servlet.FileDownload?file=00Pi000000Hj19REAR或者http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM249435.pdf 提示：点击左下角“阅读原文”进入壹生APP页面后，点击相应链接可进入相应药物说明书和FDA指南页面）
几个与PD-1/PD-L1抗体副作用相关的问题
问：是否可以用泼尼松、地塞米松等糖皮质激素来预防irAEs？
答：目前认为糖皮质激素会降低PD-1/PD-L1抗体的有效性，不能在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中使用糖皮质激素预防irAEs，至少在开始抗体治疗前2周应该停用糖皮质激素。如果合并脑转移，应该在控制脑转移并停用糖皮质激素后决定何时使用PD-1 /PD-L1抗体。另一方面，若出现严重irAEs，首要任务是保全生命。严重irAEs因过度自身免疫应答而起，使用大剂量糖皮质激素“釜底抽薪”是关键环节，将为赢得抢救时间提供有利条件。一旦诊断严重irAEs，应毫不犹豫地使用大剂量泼尼松龙。所幸的是，因为PD-1/PD-L1抗体副作用而使用糖皮质激素不影响抗体疗效。另外，因为肾上腺皮质功能低下而补充的生理需要量糖皮质激素也不影响抗体疗效。
问：乙型、丙型肝炎病毒携带者可以使用PD-1/PD-L1抗体吗？
答：PD-1/PD-L1抗体活化免疫系统后，HBV和HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可能攻击受病毒感染的肝细胞，导致严重肝损害。虽然目前没有专项研究乙肝、丙肝病毒携带者接受PD-1/PD-L1抗体治疗的安全性，但Checkmate-40研究用PD-1抗体nivolumab（0.3 mg/kg～3 mg/kg）治疗晚期肝癌是安全的（摘要号4012）。另外，PD-L1抗体atezolizumab在中国的I期临床研究入组晚期肝癌患者，要求患者血浆HBV拷贝数持续3个月低于500IU/ml并同时接受抗HBV治疗。因此，若HBV和HCV携带者需要接受PD-1/PD-L1抗体治疗，在治疗过程中需要持续使用抗病毒药物，定期监测肝功能和血浆HBV病毒拷贝数变化。
严重irAEs危及生命，现在有预测方法吗？
答：如果能预测严重irAEs，排除高危患者，更加能保障PD-1/PD-L1抗体治疗的安全性。因此，预测严重irAEs是一个研究方向，目前尚无推荐的预测方法。一项研究使用全基因组外显子测序分析49例晚期黑色素瘤患者irAEs发生率与基因突变的关系，没有观察到全基因组突变频率与irAEs发生率有关，但特定7个基因的多态性与irAEs发生率有关（摘要号3041）。
irAEs因自身免疫损害而起，irAEs与疗效相关吗？
答：既往报道PD-1抗体治疗后皮疹发生率与疗效正相关。近期meta分析没有发现irAEs发生率和PD-1抗体疗效的关系（摘要号3062）。
与化疗相比，PD-1抗体副作用发生率是否更高？
答：一项meta分析汇集8项Ⅲ期和1项Ⅱ期临床研究，入组5666例实体瘤患者，对比PD-1抗体（nivolumab和pembrolizumab）与化疗的毒性发生率。与化疗相比，PD-1抗体发生所有级别毒性的相对风险是 0.566(95% CI 0.307- 1.041)，发生3-4级毒性的相对风险是0.45 (95% CI 0.194-1.044)，说明PD-1抗体毒性反应的风险没有超过化疗，甚至低于化疗（摘要号3064）。尽管如此，现阶段医务人员缺乏处置irAEs的经验，对抗体相关副作用仍不可掉以轻心。另外，目前流行以PD-1/PD-L1抗体为基础的联合治疗，联合免疫治疗的irAEs发生率明显高于PD-1/PD-L1抗体单药。
若一种PD-1/PD-L1抗体出现严重副作用，可以换用另一种PD-1/PD-L1抗体吗？
答：目前无研究。
irAEs可以恢复吗？
答：免疫相关毒性虽然发生率高，但是绝大部分副作用程度轻微，对症治疗后可恢复。甲状腺功能减退等内分泌功能损害可能需要终身替代治疗。尽管个别患者可能出现危及生命的副反应，但经过定期监测、及时发现、积极处理，PD-1/PD-L1抗体治疗是安全可行的。另外，谨慎选择PD-1/PD-L1抗体适应证，避免不必要的irAEs风险。
参考文献：
[1] Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016. 27(4): 559-74.
[2] Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination.LID - 10.1038/nrclinonc.2016.58 [doi]. Nat Rev Clin Oncol. 2016 .
[3] Eigentler TK, Hassel JC, Berking C, et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev. 2016. 45: 7-18.
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