癌症的免疫治疗，如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物，总共已有五款，包括两款进口，三款国产。
但是，目前的研究发现，如果患者在错误的时间使用了抗生素，会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。
2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究(1)。研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析(1)，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！
在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD－1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。
这份数据让抗生素走上了被告席，严重怀疑抗生素会大大限制了PD-1抗体治疗的效果。
抗生素能杀死细菌，抗生素到底是直接干扰PD-1抗体，还是通过消灭细菌来影响其治疗效果呢？
其实，好几年前，芝加哥大学的研究人员就已经发现，如果老鼠肠道里有一种Bifidobacterium细菌，使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样(2)。
2017年的《科学》杂志上，还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者，如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人，发现治疗有效的患者肠道菌丰富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(3)。
在2017年法国的研究里，也发现使用抗生素之后，患者肠道里有益细菌也大大减少了。
所以，抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌，从而减少了PD－1抗体的疗效。
以上三个研究，都发表在《科学》杂志上，可谓是重磅研究结果。
这三篇论文，能不能坐实抗生素对PD－1抗体的影响呢？
还不能。
在这些研究，虽然除了动物试验的结果之外，还有患者的数据，但是患者的数据来自回顾性分析，也就是“事后诸葛亮”，从试验设计方面考虑存在缺陷，不能很严谨证明抗生素的影响。
怎样改进呢？必须进行一个前瞻性的研究，也就是在研究开始的时候，并不知道患者使用PD－1抗体的结果，然后比较使用抗生素和不使用的患者的生存期。
现在，这样的数据出来了，结果即是预料之中，又是出乎意外！
《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，数据分析显示，在免疫治疗（PD-1／PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！(4)
图：使用（pATB) 和不使用广谱抗生素（No pATB）对免疫治疗的影响。不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率（CR, PR）也更多。（图片来源：文献4）
预料之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果，出乎意外的是影响竟然那么大，总生存期差别有10倍以上！
总生存期中位数2个月，可能比不治疗还糟糕！
抗生素不只是限制了免疫治疗的效果，都有了谋杀患者的嫌疑。
这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月vs 26个月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14个月，在其他癌种是1.1 vs 11个月。
大家知道，在肺癌患者中，会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短，会不会是因为健康情况更糟糕呢？
应该不是！这个研究给出了三个说法：
在一开始用药的时候，服用和不服用抗生素的患者身体健康状况总体上都没有差别；
在其他癌症中，比如黑色素瘤，没有呼吸道感染的问题，也同样出现了抗生素对免疫治疗的影响；
只要不是在免疫治疗之前30天之内服用抗生素，不管是30天之前服用，还是在免疫治疗开始之后服用抗生素，都不影响治疗效果。
总之，千万不要滥用抗生素，癌症患者即便是真需要服用抗生素，也要谨慎。
不过，还有很多问题没有搞清楚，比如为什么是治疗前的30天最关键？到底是哪些有益菌在起作用？又是通过怎样的机制？
这些问题只有留给研究人员了，但是下面几个问题需要搞清楚：
1. 万一必须吃抗生素怎么办？
很显然，或者在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。
2. 要不要服用益生菌？
目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用，更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品，还没有报道过对免疫治疗的影响。
既然不清楚，就先不要乱用。
图：世界卫生组织关于慎用抗生素的宣传画
参考文献：
1. Routy,B., et al., Gut microbiome influencesefficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science,2017.
2. Sivan,A., et al., Commensal Bifidobacteriumpromotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science,2015. 350(6264): p. 1084-9.
3. Gopalakrishnan,V., et al., Gut microbiome modulatesresponse to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2017.
4. Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
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