卫瓘出生于儒学官宦世家，高祖卫暠在汉明帝时是著名的儒士。父亲卫觊，任曹魏尚书。由于家庭的影响和父辈的熏陶，卫瓘青少年时就以“性负静有名理，明识清允”，受到邻里、亲朋的称赞。他10岁时丧父，从小便磨炼自立的能力。先世袭亡父的爵位閺乡侯。年仅20岁就做了曹魏的尚书郎。
当时魏国法度严苛，权臣专政。但卫瓘则坚持秉公办事，不亲不疏，尤其是涉及大大小小的诉讼，总是明之以法，晓之以理，动之以情，令人信服。10年间历任通事郎、中书郎、散骑常侍等职。
公元260年（景元元年），魏元帝曹奂即位后，卫瓘官拜侍中，持节慰劳河北，后转任廷尉。
公元263年（景元四年），卫瓘在讨伐蜀汉时以监军的身份并持符节监督邓艾、钟会的军事行动，代理镇西将军军司，并统兵一千人。平蜀后，邓艾自大而独断专行，钟会与卫瓘密奏司马昭，说邓艾有反状。魏元帝曹奂下诏用囚车监禁邓艾。钟会先派卫瓘先到成都收擒邓艾，钟会以卫瓘兵少，打算借邓艾之手杀了他，以加邓艾的谋反罪。
卫瓘心知肚明，但不能拒绝，便去了成都。卫瓘在夜里到达成都后，向邓艾手下的的将领发出檄文，声称“奉诏捉捕邓艾，其余的人一概不予追究。如果向朝廷军来报到，爵位赏赐就和之前一样；如果胆敢不出面，就诛灭他三族。于是第二天鸡鸣时，邓艾的属将们纷纷赶来卫瓘军营中，只有邓艾还在帐内未出来。于是卫瓘就在日出后，乘着使者的车赶往邓艾的居所，此时邓艾还在睡觉未起，父子一起被擒。邓艾对着天叹道：“我邓艾是忠臣啊！竟然会有如此的下场！从前白起所受的遭遇，在今日又见到了。”
这时，邓艾的属将计划拦劫囚车营救，率领兵马来到卫瓘军营。卫瓘穿着轻装出来迎接，假称正在写奏章，要为邓艾的事申辩，诸将相信了他而停止营救邓艾。
公元264年（景元五年）正月十五日，钟会抵达成都后，决意谋反。
次日便以为郭太后致哀为由，将胡烈等将领、官员请至蜀国朝堂，趁机将他们软禁起来，并举兵叛乱。这时所有士卒只想着班师回朝，成都内外都有骚动，人们心里都很担心惧怕。钟会把卫瓘留在身边商量此事，在木片写上“欲杀胡烈等”给卫瓘看，卫瓘不答应，两人便开始互相猜忌。卫瓘去上厕所时，碰到胡烈原本的左右将领丘建，便告诉他，要他把消息传到军中。
钟会逼迫卫瓘作出决定，当夜他们两个不能合眼，各自握刀于膝盖上。第二天，城外有些得到消息的军队已经准备要攻进钟会，因为卫瓘还在里面而不敢出兵。钟会想命卫瓘出去慰劳各军，卫瓘打算趁此机脱身，故意跟钟会说：“您是各军的统率，应该自己前去。”钟会说：“你是监军，应该先让你先去，我随后就到。”卫瓘于是下殿离开，钟会后悔便派人去，叫他回来。
卫瓘称说自己生了病，并假装仆倒在地，后来抵达城外，钟会派几十名亲信去追。卫瓘便拿盐水来喝，让自己大吐。由于卫瓘本身就瘦弱，所以看起来像是患了重病，钟会所派的亲信和医生来看他，都说他病重不起，钟会于是无所忌惮。等到天黑城门关闭后，卫瓘作檄文宣告诸军，各军也已经自动号召，约定隔天一早一起讨伐钟会。钟会率领所有士兵出战，城外诸军将其击败，只剩帐内数百名土兵跟随钟会走，最后所有人被杀死。卫瓘约束诸将，才平息下来。
邓艾本营的将领想要追上囚车救出邓艾，迎接他回成都，卫瓘自认为和钟会一起诬陷邓艾，担心会有变故，就派遣护军田续至绵竹夜袭邓艾于三造亭，杀死邓艾父子。起初，邓艾进入江油时，田续不敢前进，邓艾想要杀了他，不久又放了他，等到卫瓘派遣田续，对他说：“可以报在江油受辱的仇了。”
益州平定后，朝庭中议论要加封卫瓘，卫瓘说：“克蜀之功，这都是各位的功劳；而邓艾、钟会二将则是自取灭亡。”坚持不接受赏赐。之后担任使持节、都督关中诸军事、镇西将军的职位，不久即转任都督徐州诸军事、镇东将军，进封菑阳侯。
公元265年（泰始元年），司马炎建立西晋，这是卫瓘倍受晋武帝信任的时期。先转任征东将军，不久进爵为菑阳公。
公元269年（泰始五年），都督青州诸军事，又兼任青州刺史。后加号征东大将军、青州牧。所在之处都有政绩。
公元271年（泰始七年），任征北大将军、都督幽州诸军事，兼任幽州刺史、护乌桓校尉。
公元276年（咸宁二年），朝廷听从卫瓘之前的意见，设立平州，后以卫瓘兼督平州。卫瓘在任内又离间北方部族，为朝廷解决了边害。
晋武帝闻知后，对其大加奖赏，赐其一子爵亭侯。卫瓘乞求将这个爵位封给自己的弟弟，但还未受封他就去世了，于是封卫瓘子卫密为亭侯。卫瓘六子都没有爵位，全都让给自己的两个弟弟，远近之人都称赞他这种行为。
公元278年（咸宁四年），入朝为尚书令，加侍中。
公元282年（太康三年），又升任司空，仍领尚书令、侍中。又领太子少傅，晋武帝还将其心爱的女儿繁吕公主下嫁与卫瓘之子卫宣。
卫宣娶了公主后，有沉溺于酒色的过失。杨骏平素与卫瓘不和，而且自己想要独掌朝政，认为如果卫宣与公主离婚，卫瓘必定逊位辞职，于是与黄门等一起诋毁卫宣，使得武帝下诏让二人离婚。卫瓘即惭愧而又惧怕，于是请求告老逊位。下诏以卫瓘为太保，以菑阳公身份回家。有关部门又上奏收捕卫宣交给廷尉，并且罢免卫瓘之职，武帝不许。
后来武帝才知道是黄门故意构陷卫宣，想要让公主与卫宣复合，而此时卫宣已经因病去世。
公元290年（永平元年），晋惠帝司马衷即位，由太傅杨骏辅政。
公元291年（元康元年），杨骏被楚王司马玮矫诏诛杀，作为帝师的卫瓘与汝南王司马亮共辅朝政，录尚书事。他不仅可以佩剑上殿，而且入朝不用低头小跑，殊荣达到了顶峰。
不久，司马亮上奏建议让诸王回到籓国，与朝臣在殿上议论此事，无人敢应，只有卫瓘附和，司马玮因而记恨卫瓘。贾后也因为卫瓘正直，自己做事无法随心所欲。便以“谋图废立”的罪名，下诏给司马玮，命其免卫瓘官位。司马玮派清河王司马遐率部包围卫府，众人都怀疑诏书有假，想让卫瓘问清楚再认罪不迟，卫瓘不许，于是与子孙九人一同遇害，时年七十二岁。只有卫恒的两个儿子卫璪、卫玠在医者家里才躲过一劫。
因为卫瓘当初为司空时，斥责帐下督荣晦，等到收捕卫瓘的时候，荣晦也在内，报出卫瓘家人姓名，使其一门九人都无法幸免于难，司马遐不能禁止。
事后，卫瓘之女及国臣重卿们经过百般奔走、上书，卫瓘一案才得以昭雪，荣晦一族都伏诛，司马衷下诏追赠卫瓘假黄钺、兰陵郡公，追谥成公。
还在晋武帝时，卫瓘深感年事已高，几次与司马亮、魏舒等老臣请求离职，但都没得到准。当时朝野间有一种议论：自西晋兴起，朝廷的三公很少能够辞荣善终。
早在晋惠帝为太子时，朝臣们都认为他纯质天真，不能亲理政事，应该另立。卫瓘身为老师，有一次竞借酒醉影射了他，这是晋惠帝皇后贾南风所嫉恨的。而由于卫瓘的秉性刚直，触怒了朝廷中的一部分权臣，尤其触怒了善使权谋的贾皇后，才招来了杀身之祸。
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