瑞典隆德大学的研究人员开发出了一种新算法，通过结合简单的血液测试和简短记忆测试的数据，可以非常准确地预测未来谁会患上阿尔茨海默氏症。相关研究结果发表在《自然医学》上。▲血浆磷蛋白结合其他可获得的措施预测未来的阿尔茨海默氏症痴呆
阿尔茨海默病（AD）的特征是大脑中细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内磷酸化tau蛋白缠结。大约20-30%的患者在专科医疗保健中被误诊，而在初级保健中诊断检查则更加困难。通过脊髓液样本或PET扫描测量β-淀粉样蛋白和tau蛋白可以显著提高诊断的准确性，缺点是价格昂贵。因此，寻找一种更简单的诊断工具，使得AD的早期准确诊断变得更加重要。
血浆磷-tau和其他生物标记物结合可能
提供准确的阿尔茨海默病(AD)痴呆症的风险预测
血浆P-tau181和P-tau217在鉴别AD痴呆和其他神经退行性疾病方面表现出特别高的诊断性能，但血浆P-tau或任何其他生物标志物本身不太能达到很高预测AD准确性的潜能。此时，很有必要将血浆P-tau和其他生物标记物结合以产生最准确的方法来预测未来患AD的风险，并建立一个最佳的、无创的、经济可行的诊断算法。该研究在瑞典BioFINDER研究中连续招募了340名主观认知功能下降(SCD)和轻度认知功能障碍(MCI)患者(n=340)。以血浆P-tau、Aβ42/Aβ40、血浆神经丝光(NfL)、载脂蛋白E（ApoE）基因型、短暂认知测验和MRI(AD特异性区皮质厚度)作为AD痴呆进展的主要预测因子。在两个独立的多中心队列中检验变量的选择和模型的准确性。主要队列是瑞典BioFINDER研究，验证队列是阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI)。主要结局为4年内进展为AD痴呆，次要结局分别为2年和6年内进展为AD痴呆。该队列包括164例主观认知功能下降(SCD)患者和176例轻度认知功能障碍(MCI)患者，其中91例在随访中发展为AD痴呆，49例发展为其他痴呆，200例没有发展为任何痴呆。平均年龄为70.7岁，平均随访时间4.5年。首先，选择AIC最低的模型，即最适合预测AD痴呆的模型。然后，通过删除尽可能多的变量，同时保持一个相似的模型拟合。以预测4年内AD痴呆为主要结果，血浆P-tau217、APOEε4等位基因数、执行功能、记忆功能、皮质厚度和血浆NfL的模型拟合最佳，预测准确度AUC为0.92。去除血浆NfL， 预测准确度AUC为0.91。去除皮质厚度（P-tau217、认知和ApoE）， 预测准确度AUC为0.91。逐个删除变量后的模型与最佳拟合模型相比，AUC未见明显下降，而模型的拟合度（ΔAIC +6.9）略差，表明模型在个人水平AD痴呆上预测的信心略低。下图显示了预测2-6年各时间点AD痴呆进展的单变量模型的AUC。与临床诊断相比（AUC 0.72），该模型（AUC 0.92）在2年和6年的预测AC痴呆风险的准确性也显著提高。在认知方面，执行功能的AUC在短期预测中最高，但随着时间的推移而下降，而记忆在预测过程中继续保持准确性。对于神经退行性变的生物标志物(血浆NfL和皮质厚度)，短期到中期预测的AUC升高，4年后下降也有类似的趋势。相比之下，血浆P-tau217、血浆Aβ42/Aβ40和APOEε4等位基因(与Aβ积累相关)的AUC从2年增加到6年。
该队列包括106名SCD和437名MCI参与者，其中102名在随访中发展为AD痴呆，28名发展为其他痴呆。对于主要结果(预测4年内AD痴呆)，除ADNI中未选择血浆NfL外，在ADNI中选择与BioFINDER中相同的生物标记物作为最佳模型拟合。（尽管在BioFINDER中选择了血浆NfL，但其不是显著的预测因素）在ADNI队列中测试BioFINDER的简约模型（血浆P-tau、MRI、APOE、记忆和执行功能）时，预测AD风险的准确度（AUC 0.91）与ADNI建立的最佳模型拟合没有什么不同（AUC 0.91，ΔAIC <2）。通过以上两个队列的数据模型，我们可以得知，血浆p-tau217、记忆、执行功能和APOE模型具有较高的准确性(AUC为0.91,p<0.001)。而在2年和6年内，简约模型在两个队列中表现相似(auc 0.90-0.91)。血浆P-tau结合简单易行的方法预测两个独立队列的AD痴呆，具有较高的准确性，明显优于专家的临床诊断预测。
为了检验使用脑脊液生物标志物代替血浆生物标志物的效果，该项研究检测了不同的脑脊液P-tau、Aβ42/Aβ40和NfL模型，用于预测4年内AD痴呆的主要结果。结果显示，使用CSFP-tau和CSF NfL代替血浆P-tau和血浆NfL产生无显著差异的预测准确性AUC(0.93,95% CI 0.90-0.96;P =0.44 vs使用相应的血浆生物标志物)。在一种新的数据驱动模型选择中，使用CSF代替血浆生物标记物，CSF P-tau, CSF aβ42/aβ40，记忆，执行功能和皮质厚度被选择为最佳模型拟合。与使用血浆生物标志物的最佳模型拟合相比，该模型也产生了非显著差异的AUC (0.94, 95% CI 0.92-0.97;p = 0.085)。更基本的p-tau、APOE、记忆和执行功能模型具有非常相似的准确性(CSF或血浆p -tau的AUC为0.91,p=0.55)。最后，在单因素分析中，CSF和血浆p-tau的AUC均为0.83 (p=0.95)。这表明，在无法获得脑脊液P-tau或过于昂贵的情况下，血浆P-tau模型可以作为脑脊液分析的可比替代品。此外静脉穿刺(用于血浆分析)也比腰椎穿刺(用于脑脊液分析)更容易进行。该研究还建立了一个交叉验证的模型，并将其作为预测AD痴呆个体发展风险的在线工具。上图显示，一个75岁的认知疾病患者，有12年的教育经历，一个APOEε4等位基因，血浆P-tau状态异常，在10个单词的延迟回忆中有8个错误(即记住2个单词)，170秒内完成连线测验B，一分钟内命名7种动物，他在4年内发展为AD痴呆的风险为95%。在线测试链接：https://brainapps.shinyapps.io/PredictionADdementia/如果该方法被批准用于临床，研究人员希望最终将其视为初级卫生保健中的诊断工具。今年秋季，他们将在初级卫生保健中开始试验，以测试该技术。SebastianPalmqvist et al, Prediction of future Alzheimer's disease dementia using plasmaphospho-tau combined with other accessible measures, Nature Medicine (2021).DOI: 10.1038/s41591-021-01348-z
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