▎药明康德内容团队编辑
癌症为什么难治？很大一部分原因在于科学家们对癌症的认知还不够。有一个触目惊心的数字：超过30%的癌症患者不知道自己为什么会得癌症。他们的身体里找不到诱使癌症发生的基因突变，对症下药也就无从谈起。▲本研究发表在《自然》子刊《自然-生物技术》上（图片来源：参考资料[1]）
本周，来自全球知名学府麻省理工学院（MIT）的团队发表了一项最新研究，引起了生物医学圈的广泛关注。这项研究能够利用人工智能技术，快速扫描癌症患者的基因组，找到更多的潜在致癌突变。这一研究有望帮助医生们更好地理解患者所罹患的癌症，并找到针对性的治疗方法。这项研究是怎么做的呢？那还要从我们的身体说起。从出生到现在，人体的细胞在不断积累着突变。绝大部分突变可能是无害的，但在罕见的情况下，一些突变会导致癌症的发生。但要找到这个突变并不是件容易的事情：如果你拿出一个癌细胞，里头可以找到成千上万种不同的突变。究竟哪一个突变才是癌症的根源呢？
几十年来，科学家们在人类基因组数据的帮助下，通过盲人摸象式的探索，已经找到了很多与癌症相关的基因。比如常见的EGFR和BRAF基因，一旦发生突变，就会让细胞失控，开始不断繁殖。找到了根源，往往也意味着找到了治疗的方向。目前，针对EGFR或是BRAF基因，也已经有不少药物得到批准，治疗患者的癌症，延长他们的生命。但和所有潜在的致癌突变比起来，这些发现只能说是杯水车薪了。在人类的基因组里，只有2%的序列编码了蛋白质，剩下的98%对癌症有何贡献，很大程度上依旧是一个谜。“过去我们缺乏计算的工具，让我们无法找到这些蛋白编码区域之外的驱动性突变。”本研究的负责人之一Bonnie Berger教授说道。为了解决这一痛点，研究人员们决定利用新兴的人工智能技术，开发一种全新的计算工具。按照他们的设想，这些工具不再是从2%的基因组里寻找致癌突变，而是能将范围扩展到100%的基因组！
具体来看，研究人员们利用深度神经网络，开发了一个叫做“挖掘”（Dig）的算法。利用来源于37种不同癌症的基因组数据，这个算法从中确定了每一种癌症类型的背景突变率。“你用指定的癌症类型进行训练，它就能自动学会这个特定癌症中，跨越整个基因组不同区域的突变率。”本研究的第一作者，研究生Maxwell Sherman说道。如果知道在基因组的各个区域能看到多少预计突变，再用它来比对患者的真实数据，就能确认患者基因组中哪里的突变增多，从而找到潜在的全新致癌突变。利用这一模型，研究团队找到了一些关于致癌突变的全新洞见。首先，他们观察了一种叫做隐性剪接突变（cryptic splice mutations）的突变类型。我们知道在基因里，编码蛋白的序列叫做外显子，而在外显子之间的序列叫做内含子。在正常的细胞运作中，转录出的mRNA会将其中的内含子剪去，留下外显子的部分拼接在一起，用于翻译成蛋白。而隐性剪接突变则发生在内含子中，会让细胞的这一过程产生错误，将不该保留的内含子留在了mRNA中，产生了不应有的错误蛋白。研究指出，抑癌基因中会出现这样的隐性剪接突变，使得具有肿瘤抑制功能的蛋白失效，从而失去对癌症的防御能力。研究人员们估计，抑癌基因所具有的突变中，约有5%都属于这种突变类型。比例虽然不多，却给研究人员们提供了全新的治疗思路——目前一类叫做“反义寡核苷酸”的疗法已经在临床上验证了自己的潜力，有望用来矫正这些由于剪接问题导致的癌症。这也意味着此类原本多用于治疗罕见疾病的分子，能在更为广阔的疾病领域中造福病患。研究人员们关注的第二个方向是基因的非编码区。研究相应的新闻稿提到，在知名的抑癌基因TP53中，其5’非翻译区（5’ UTR）中有着不少删除突变（deletions）。而这并非罕见的现象。事实上，另一个抑癌基因ELF3的5’非翻译区中，也观察到了同样的现象。这些突变可能通过某种形式影响了这些基因的活性。很可惜，由于样本不足，研究人员们并没有就转录情况做进一步的功能性分析。研究人员们还发现，一些罕见的癌症竟然与一些常见癌症具有同样的驱动因子。举例来说，BRAF是一种在黑色素瘤中研究得相当充分的基因，也已经有了获FDA批准，针对BRAF突变的疗法。而研究人员们还发现这一突变还和一部分胰腺癌、肝癌、以及胃食管癌相关。这为这些癌症的治疗带来了全新的机遇。“这些结果可以指导临床试验的进行。我们能拓展一些药物的使用，让它从只被批准治疗一种癌症，到可以用于多种癌症的治疗。这可以帮助到更多的病患！”研究人员们说道。总结来看，目前当患者确诊癌症时，会进行一系列筛查，寻找潜在的致癌突变。然而只有三分之二的病例能得到答案。研究人员们指出，他们的这个工具有望帮助额外的5%-10%的患者找到癌症的根源，从而找到治疗的方案。当然，在这一天成真前，还需要更多的研究来检验他们的发现。我们期待这一天的早日到来！参考资料：
[1] Sherman, M.A., Yaari, A.U., Priebe, O. et al. Genome-wide mapping of somatic mutation rates uncovers drivers of cancer. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01353-8
[2] New model helps identify mutations that drive cancer, Retrieved June 21, 2022, from https://news.mit.edu/2022/genome-scanner-cancer-mutations-0620
[3] MIT lab creates tool to find cancer mutation drivers 'anywhere in the genome', Retrieved June 21, 2022, from https://endpts.com/mit-lab-creates-tool-to-find-cancer-mutation-drivers-anywhere-in-the-genome/
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