▎药明康德内容团队编辑
借助自己的免疫系统来抵抗癌症，已经成为免疫疗法的核心关键，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的出现让抗癌疗法走上了更高的台阶，它让许多癌症患者的生命得到了延续。但是，即使是ICI也不是万能的，一些使用了该疗法的癌症患者通常会面临复发的情况，甚至对ICI产生抗性。实际上，ICI主要通过恢复和激活T细胞的功能来发挥作用，难免有时会势单力薄。而如果我们还能借助天然免疫的力量来辅助ICI疗法，那么联合疗法的抗癌能力将得到更进一步增强。比如1型干扰素（IFN 1）就是一个很好的目标，它在天然免疫反应早期就会产生，并能动员非常多类型的免疫细胞。当下一种治疗思路是直接给患者注射IFN 1，但实际操作起来局限性很大，因为其有着剂量限制毒性不能大量注射，此外IFN 1受体也会逐渐消失。如果能够在体内机制方面想办法带动IFN 1，那么抗癌疗法肯定会事半功倍。想要驱动IFN 1，科学家首先要找到是什么在调控它。根据以往研究结果，担任着这一功能的是被称作类泛素蛋白修饰小分子（SUMO）的蛋白，它能通过类泛素化修饰来关闭IFN 1的信号通路。现在，《科学-转化医学》的新研究展示了一种分子TAK-981，其能够抑制类泛素过程来延长IFN 1的信号时间，让体内IFN 1的表达量得到显著提升。TAK-981主要通过与SUMO蛋白形成不可逆的加合物来发挥作用，三种参与类泛素化的SUMO蛋白都会因为TAK-981而失活，因此IFN 1的信号通路不会再被它们关闭。
而研究者通过细胞实验发现，TAK-981能够激活小鼠脾脏细胞和T细胞中IFN β和IFN相关刺激基因的表达。甚至是实体瘤细胞中也能观察到相同的结果。根据研究在B细胞淋巴瘤小鼠中的测试结果，想要在体内引起这一反应也非常简单，只需要向肿瘤所在区域微量注射TAK-981即可。▲注射TAK-981后，小鼠肿瘤中的1型干扰素受体会大量表达（图片来源：参考资料[1]）
那些被注射了该分子的小鼠，它们的血液淋巴细胞、脾脏以及肿瘤组织的IFN 1通路基因得到大量表达。相关的免疫反应过程也得到了激活，细胞对IFN的反应同样有所增强。通过血液样本分析，研究者发现这些经过TAK-981处理的小鼠，树突细胞和T淋巴细胞的活性也得了增强，这说明这种小分子足以调动全身免疫系统来参与抗癌。一旦有了TAK-981的帮助，免疫系统被全面激活的小鼠，它们的肿瘤体积也会迅速减小，甚至有2只小鼠的淋巴瘤完全消失。这一过程可能与T细胞功能增强有密切联系。研究指出，将ICI疗法与TAK-981联合使用还能进一步改善小鼠的生存状况。该联合疗法或许能够成为未来帮助人类抵抗癌症的一种全新方向。参考资料：
[1]Lightcap E S, Yu P, Grossman S, et al. A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(611): eaba7791.
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