Science报道光和手性磷酸协同催化的不对称Minisci反应， 古老的反应也可以发顶级期刊

导读

不对称Minisci反应一直以来都是有机合成的挑战。最近，英国剑桥大学的Robert J. Phipps教授将光催化与手性磷酸催化结合起来，实现了不对称的Minisci反应，文章DOI: 10.1126/science.aar6376。

含氮杂环广泛存在于药物分子中。因此，寻求高效构建含氮杂环的方法，一直以来都是化学家的追求。自1971年Minisci教授报道第一例Minisci反应后，该反应引起了人们的广泛关注。Minisci反应是指亲核自由基对质子化的含氮杂环进攻的过程。目前产生亲核自由基的方法有许多，其中，光催化手段在研究中大放异彩，很多前体如醇、酯、羧酸、氧化还原活化酯等都可以用来产生亲核自由基。然而，不对称Minisci反应却一直以来充满着挑战。

在过去报道的不对称Minisci反应的研究中，一般采用引入手性辅基而后亲核加成，或者不对称氢化而后串联多步反应的策略构建手性的α-含氮杂环胺类化合物（Scheme 1A）。然而，这些策略均需要对底物进行预官能团化，因此往往需要较多的步骤。在此，Phipps教授将光催化与手性磷酸催化结合起来，从含氮杂环类底物直接出发，与亲核自由基作用，实现了不对称的Minisci反应（Scheme 1B）。

Scheme 1. 构建手性α-含氮杂环胺类化合物的方法。图片来源：Science

Phipps教授的设计如下：酯1在Ir(II)的作用下产生烷基自由基，该自由基与含氮杂环、手性磷酸经氢键作用形成中间体I。随后自由基加成、去质子化产生中间体III。中间体III在*Ir(III)的作用下经氧化芳构化生成最终产物。过程中经历了光催化和质子酸催化的双循环（Scheme 2A）。研究发现，当采用blue LEDs照射并使用2 mol%光催化剂[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆和5 mol%手性磷酸催化剂时，4-甲基喹啉2a和酯1a能以94%的产率和94%的ee值反应得到目标产物，得最优条件（Science 2B）。

Scheme 2. 反应设计。图片来源：Science

在该最优条件下，Phipps教授对酯和含氮杂环的适用范围进行了考察（Scheme 3）。研究发现，不同结构取代的酯类化合物均能温和地产生烷基自由基，反应取得较为不错的反应性（Scheme 3A）。喹啉结构和复杂的吡啶结构均能高效地与亲核自由基作用（Scheme 3B&C）。值得一提的是，该方法学还可以应用到药物分子的后期不对称官能团化反应中，并能取得非常好的产率和ee值（Scheme 3D）。官能团如醚、酯基、氟、溴、羰基、氰基等都能得到很好的兼容。反应条件温和，产率高，对映选择性好。

Scheme 3.

Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Science