背景:共享性决策是低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查肺癌的基本要素。了解国家肺筛查试验(NLST)患者的结果对于有效地向患者传达筛查的风险和益处至关重要。
方法:对NLST收集的数据进行二次分析。我们确定每个个体在NLST中进行的LDCT的结果(下游评估、并发症、肺癌诊断)，并将随机进行LDCT筛查的患者在测试级的结果与在患者级计算的结果进行比较。为了评估COPD对患者预后的影响，我们比较了COPD患者和非COPD患者的预后。
结果:在75138例次LDCT扫描中，14.2%为诊断性研究，1.5%为侵入性手术，0.3%的LDCT扫描为手术相关并发症，0.1%为严重并发症。在24453例接受LDCT筛查的患者中，30.5%的患者接受了诊断性研究，4.2%的患者接受了侵入性手术，其中0.9%的患者出现了与手术相关的并发症，0.3%的患者出现了严重并发症。COPD患者(以自陈报告定义)更有可能需要诊断性研究(校正后OR 1.29, p<0.01)和侵入性手术(校正后OR 1.41, p<0.01)，并更有可能出现并发症(校正后OR 1.83, p<0.01)和严重并发症(校正后OR 1.78, p=0.01)。COPD患者也被诊断为更易罹患肺癌(校正后OR 1.43, p<0.01)。
结论:我们提供了来自NLST的重要患者级数据，可用于指导共享性决策。筛查的风险-收益比在某些患者中可能存在显著差异，例如COPD患者，筛查的风险和收益可能都有所增加。
国家肺筛查试验(NLST)显示，对高危吸烟者使用年度低剂量计算机断层扫描(LDCT)，肺癌死亡率相对降低20%，总体死亡率相对降低6.7% 1。然而，LDCT筛查也被认为有潜在的危害，近25%的LDCT扫描结果为假阳性 1。有些假阳性的发现需要进一步的评估(如进一步的影像学检查、活组织检查或手术切除)，这可能与严重的身体并发症和增加病人的痛苦有关 2-5。
鉴于需要平衡与LDCT筛查相关的潜在风险和益处，目前的指南建议，以及医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)要求，共享性决策应作为LDCT筛查过程的一个基本要素 6-11。共同决策的一个关键因素是纳入辅助决策，这是一种帮助讨论筛查风险和益处的工具。大多数辅助决策，例如由卫生保健研究和质量局(AHRQ)发表的一份报告，解释了三年来每年进行LDCT扫描的潜在风险和益处，与NLST报告的结果一致 12。
建议55至80岁符合吸烟史标准的患者每年进行LDCT筛查，如果将筛查的累积风险表示为与一次CT扫描相关的风险(如NLST中所述)，则筛查的累积风险可能会被曲解 13。此外，在不考虑重要基线特征的情况下（例如COPD等）提供NLST汇总数据的决策辅助，可能导致对个别患者的风险估计不准确。例如，虽然已知COPD的存在既会增加肺癌的风险，也会增加诊断的潜在并发症风险，但在患者层面上，COPD如何影响LDCT筛查的利弊平衡尚不清楚 14-16。本研究的目的是评估NLST研究期间患者层面上的结果，以及COPD患者之间的差异，以便就筛查的益处和危害进行共同性决策讨论。
方法
国家肺筛查试验（NLST）:研究设计与综述
这是对NLST的二次分析，NLST数据集由国立卫生研究院的国立癌症研究所提供。NLST登记了年龄在55岁到74岁之间的参与者，他们有至少30包/年吸烟史，现在仍未戒烟或戒烟时间不超过15年 1。NLST将患者随机地分配，LDCT组纳入26,722名参与者，每年行LDCT，胸片组纳入26,732名参与者，每年行胸部X片，总研究时长3年，每组的平均随访时间为6.5年，最长随访时间为7.4年。
在国家肺筛查试验中收集的变量
研究参与者的特征，包括年龄、性别、种族、民族、教育背景、吸烟状况和吸烟史，通过参与者的自陈报告在NLST中获得。评估每个研究参与者是否接受了诊断性研究或侵入性手术，是否有过手术相关并发症或严重并发症，以及是否最终诊断为肺癌。诊断研究包括由于LDCT检查结果而进行的任何额外检测，包括随访成像(1年内常规LDCT除外)、活检或外科手术、肺功能测试、超声心动图和痰细胞学。侵入性手术包括各种类型的活检、外科手术(如纵隔镜、开胸、肺切除、支气管镜或胸腔穿刺术)。并发症：NLST所定义的任何与筛查相关的侵入性诊断程序相关的并发症。严重并发症：NLST中定义为 “严重并发症”的任何并发症，如呼吸衰竭或心脏骤停。(e-Table 1)诊断程序和并发症的类型和发生率均为NLST期间通过病历提取得到 1。
研究人群
在我们的初步分析中，我们在LDCT筛查组中纳入了26453名在NLST期间至少接受过一次LDCT检查的独特参与者。在我们的二次分析中，我们还评估了26999名接受胸部x光片 (CXR)筛查的患者的结果。
结果
我们基于本队列试验期间每个LDCT(“CT层面”)的结果评估了诊断研究、侵入性手术、并发症、严重并发症和肺癌诊断的比率，每个LDCT被认为是独立事件(与NLST报告的结果类似)。然后，我们在患者个体中 (“患者层面”)评估这些相同结果的发生率，每个参与者都被认为是独立的，并且无论他们经历了多少次LDCT，都只算做一次。第二项分析时，我们评估了接受侵入性手术或经历并发症或严重并发症的患者最终获得良性结果的比例。此外，我们还评估了在NLST中接受LDCT筛查的患者与接受CXR筛查的患者(对照组)的诊断程序、侵入性程序、并发症和严重并发症的发生率。
数据分析
对于NLST期间 LDCT筛查组的患者，我们比较了COPD患者与非COPD患者的预后。如果患者在NLST数据收集期间报告有慢性支气管炎、肺气肿或COPD病史，则被认为患有COPD。我们比较了COPD患者和非COPD患者的人口统计数据，以评估潜在的混杂变量。计算两组患者的诊断研究、侵入性手术、并发症、严重并发症和肺癌诊断率，并酌情使用卡方检验、t检验和Kruskal-Wallis检验进行比较。对每个结果进行多元logistic回归，控制可能混淆这些结果的变量(年龄、性别、种族、民族、教育背景、吸烟状况和吸烟史)。我们改变了对COPD的定义并进行了灵敏度分析:患者有或没有COPD，基于LDCT上影像学肺气肿的存在与否，以及对自陈有COPD而影像学有或无肺气肿的综合定义。
结果
LDCT层面与患者层面的结果比较
在为期3年的NLST研究期间，26453名参与者接受了总共75138次LDCT扫描。在进行的75138次LDCT扫描中，10704次(14.2%)导致了随后的诊断研究，1140次(1.5%)导致了侵入性手术，232次(0.3%)导致了与手术相关的并发症，89次(0.1%)导致了严重的程序性并发症(图1a)。患者层面的研究中，26453名患者在为期3年的年度检查中，8073名患者(30.5%)接受诊断性研究，1106名患者(4.2%)接受了侵入性手术，230名患者(0.9%)有手术并发症，88名(0.3%)有严重的手术并发症(图1 b)。该层面研究中，41.0%接受侵入性手术的患者、19.1%有并发症的患者和12.5%有严重并发症的患者最终确诊没有患肺癌。在所有行CXR或LDCT筛查的NLST患者中，与行CXR筛查的患者相比，行LDCT筛查的患者行侵入性手术、并发症和严重并发症的比率更高(e-图1)。然而，两组中接受侵入性手术的患者的并发症和严重并发症发生率相似。
COPD患者与非COPD患者的结果比较
在LDCT筛查组中，4,632例有COPD病史，而无COPD的有21,821例(表1)。与非COPD患者相比，COPD患者接受诊断性研究的比例较高(36.2% vs 29.3%， p<0.01); 接受侵入性手术的比率较高(6.0% vs 3.8%，p<0.01); 手术相关并发症发生率较高(1.5% vs. 0.7%， p<0.01); 严重手术相关并发症发生率较高(0.6% vs.0.3%， p<0.01)（图2）。COPD患者肺癌诊断的发生率也明显高于对照组(6.1% vs 3.6%，p<0.01)。在控制了在我们多元logistic回归模型中如表1中所述的病人特点,COPD患者被发现有更大的几率接受诊断性研究、侵入性手术、出现并发症或严重并发症、被诊断为肺癌(表2)。在灵敏度分析中，比较11607例影像学上表现肺气肿患者与14846例无影像学上表现肺气肿患者在LDCT影像上的相似结果(e-图2)，比较13537例有自报COPD或影像学上表现肺气肿的患者与12916例无自报COPD或影像学上表现肺气肿的患者(e-图3)。
讨论
LDCT筛查的潜在益处和危害之间的微妙平衡已在NLST本身和随后的几项研究中得到了很好的证明 1，2，17-19。然而，很少有研究通过多年的筛查评估患者个体水平上的危害和益处。我们的研究分析了在NLST三年期间行LDCT筛选的患者个体水平上累积的结果, 当数据在个体层面上进行分析时，表现出明显更高的诊断程序、侵入性手术、并发症和严重的并发症比率。风险沟通方面的文献表明，呈递有关个体测试结果数据的人们，很难确定随着时间推移累积的风险是多少，并且容易犯错误，导致高估和低估 13。我们的研究通过在3年NLST研究期间提供患者层次的程序和并发症数据来解决这一重要分歧，这些数据可以帮助关于筛查的共享性决策讨论，并简化与筛查相关的潜在风险的描述。
虽然被认为是LDCT筛查的一个基本要素，但几项研究发现，在这种情况下，很少会行共享性决策，即使有，这些讨论的质量也很差 20-22。同样，在肺癌筛查讨论中使用决策辅助工具(CMS要求)是前后矛盾的，而且执行得很差 20，21。这些讨论质量低、发生频率低的一个潜在原因是，提供者和患者在理解筛查的风险和益处方面都面临着挑战。例如,当AHRQ肺癌辅助决策处理在筛选中的主要手术并发症风险,这由一系列假说描述——筛选的1000人,365人将会为假阳性，其中18人需要侵入性手术，而1人会出现一种主要并发症 12。虽然在提供者和研究层面理解这些比例可能很重要，但基于一系列潜在结果来向患者解释解释细微差别的下游风险可能很难，而且可能对他们的决策没有帮助 23。我们的研究提供了数据的另一种代替表达方式，描述了患者个体如果选择接受筛查，并忽略了那些假阳性结果和真阳性结果之间的风险区别，其需要进行手术或出现并发症的风险。利用这种方法可以帮助提供者在共同性决策过程中向患者描述与患者层面筛查相关的风险和利益，然后根据特定患者的价值观和偏好来考虑这些风险和利益。
NLST数据反映了连续三年接受LDCT筛查的患者的结果 1。然而，目前的指南建议每年进行一次LDCT检查，最长可达26年(年龄55-80岁) 6-11。在如此长的一段时间内，筛查的风险和益处之间的平衡可能会发生怎样的变化，这在很大程度上是未知的。在我们报告的3年NLST患者结果中，我们预计并发症的总体风险会增加，但总体癌症检出率也会增加。目前尚不清楚的是，这两种重要的结果相互之间如何改变的，以及风险和利益的平衡可能受到何种影响。有一些关于最佳筛查间隔的研究，荷兰-比利时肺癌筛查试验显示，2.5年间隔的筛查效率较低，对于诊断来说2年间隔更先进 24。但是先前的阴性筛查试验如何影响筛查的最佳间隔或筛查的年数仍需要进一步探索 25。这是肺癌筛查的一个重要限制，在与患者讨论筛查时必须加以考虑，因为目前的指南建议每年筛查至多可达26年，但提供的结果数据只反映了连续3年的每年筛查。我们现在这项研究中的数据反映，基于单独一年LDCT的筛查研究与连续3年LDCT筛查相比，诊断过程、并发症和肺癌诊断有一个明显的差异率。如果将3年的筛查与逐年增加的筛查进行比较，可能会发现类似的模式。
我们的研究还表明，合并症如何对筛查的风险和益处产生显著影响。NLST中COPD患者需要侵入性手术以及筛查相关手术中出现并发症或主要并发症的几率明显更高，同时肺癌的诊除率也更高。值得注意的是，COPD患者肺癌发病率的增加并不一定代表筛查的益处增加。既往研究发现COPD与较高的恶性肿瘤风险独立相关，同时增加了肺切除手术或经胸穿刺活检术并发症的风险 5，19，26。然而，尽管大多数决策辅助手段注意到COPD患者筛查的风险可能会增加，我们的研究有助于量化这些增加的风险以及肺癌诊断的增加的可能性，这是一个重要的进步，因为提供个性化(而不是通用的)信息可以使考虑筛查的个体获得更准确的风险感知和更明智的选择 27。这一点尤其重要，因为与NLST相比，现实世界的实践往往包括更大比例的COPD患者和更高的并发症风险和成本 28，29。随着COPD患者筛查的利益与风险的平衡发生重大变化，相应地调整共享性决策讨论是至关重要的。虽然我们的研究探讨了COPD与LDCT筛查程序和并发症发生率之间的关系，但重要的是注意到其他合并症可能也会影响筛查的利弊平衡。心脏病、血管疾病和其他肺部疾病只是在符合筛选条件的患者中发现的许多合并症中的一部分，在现实世界中进行筛选的患者中发现的合并症比NLST中发现的还要多 28-30。与肺癌的风险相比，大多数情况下并发症的风险预计会不成比例地增加，但风险与收益之间的平衡究竟会如何改变，目前尚不清楚。美国胸科学会最近发表的一份声明强调，迫切需要探索LDCT筛查对合并症患者的风险和益处 31。
最终，由于有这么多的不确定性，LDCT筛查的风险-收益平衡对相当多符合筛查条件的患者来说基本上是未知的。那么，医生如何向风险和益处不明确的患者讨论或推荐肺癌筛查呢? 这正是LDCT筛查讨论中共享性决策的作用和重要性，因为当结果不确定时，共享性决策可能最有用 32。在未来的工作中，继续简化LDCT筛查过程中的共享性决策，使其更加以患者为中心，这将是非常重要的，同时我们将更好地理解LDCT筛查对共病患者的影响。
我们的研究有局限性。这是对NLST数据的二次分析，评估的结果不是原始随机试验的主要结果。同样，NLST也不是用来评估COPD患者和非COPD患者的预后。此外，由于缺乏可用的肺功能测量数据，无法根据生理学评估来定义COPD，而只能依赖NLST患者的自我报告。然而，在我们对患有和不患有影像学表现肺气肿患者的灵敏度分析中，我们发现了手术次数、并发症和癌症风险升高的类似模式，这一模式与之前的研究结果一致 19，26，33。最后，我们的研究结果基于最初的NLST评估。使用肺- RADS分级可能改变诊断或侵入性手术的发生率，从而改变并发症和严重并发症的发生率 34。
综上所述，我们的研究提供了来自NLST的有用的患者结局数据，可在讨论LDCT筛查患者的风险和益处时使用。尽管NLST中COPD患者的（诊断性）程序、侵入性手术、并发症和严重并发症的发生率增加了，但肺癌诊断的发生率也增加了，这就提出了一个问题，即如何改变这些患者的风险和收益的平衡。随着大规模LDCT筛查的影响得到进一步研究，我们的分析可以帮助更好地在共享性决策讨论期间告知提供者和患者。
参考文献:略
原文题目：Patient-level trajectories and outcomes after low-dose CT screening in the National Lung Screening Trial
注：感谢朱泓宇医生供稿！
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