哈里森感染-精选（第23期）

■定义

布鲁菌病（亦称布氏杆菌病或布病）是一种细菌性人畜共患病，由受感染的动物（主要为驯养的反刍类动物和猪）直接或间接传染给人类。因易导致反复发热而被俗称为“波状热”。尽管布鲁菌病通常表现为急性发热，但其临床表现差异很大，并且缺乏指向明确诊断的症状体征。因此，诊断通常必须有细菌学和/或血清学检查结果支持。

■病原体

人类布鲁菌病由不同菌株的布鲁菌（布氏杆菌）引起。布鲁菌属的多种生物学变种表现出特定宿主偏好。此前基于遗传学原因，认为布鲁菌属仅有单一菌种羊种布鲁菌。但由于布鲁菌在染色体结构和宿主偏好中存在明确差异，这一观点受到了质疑。由于既可反映出不同菌种存在差异，又可密切反映出感染的流行病学特点，传统的命名分类方式目前受到青睐。

布鲁菌为微小、革兰阴性、无荚膜、无芽孢形成、不运动的杆菌或球杆菌，有氧生长于37℃孵育蛋白胨基培养基上，补充二氧化碳可改善某些类型的生长。于体内时，布鲁菌表现为兼性细胞内病原体。该细菌对阳光、电离辐射和中等热量敏感，煮沸和巴氏杀菌可将其杀灭，但耐冷冻和干燥。其抗干燥的特性使该菌处于气溶胶形式时稳定，有利于空气传播。

布鲁菌在山羊或绵羊奶制干酪中可存活2个月，在尿液、阴道分泌物、胎盘或胎儿组织污染的干燥土壤中可存活至少6周，而在阴凉环境的潮湿土壤或液体粪便中可存活至少6个月。布鲁菌能被多种常用消毒剂在最佳使用条件下轻易杀灭，但在低温或存在较重有机物污染时，其存活能力强。

■流行病学

布鲁菌病是一种人畜共患病，其发病和感染控制与驯养动物中该病发病率密切相关。除少数几个已从动物宿主中根除的国家外，布鲁菌病广泛分布于世界各国。人类布鲁菌病通常与职业暴露或家庭接触感染动物或其制品有关。流行地区的农民、牧民、兽医以及屠宰场和肉类加工厂员工均有职业暴露风险。从事畜牧业者的家庭成员也面临风险，尽管此种情况下难以区分食源性感染和环境污染。

处理培养标本或感染样本的实验室工作人员同样面临感染风险。乳制品是最常见的感染源，尤其是软奶酪、未经高温消毒的牛奶和冰激凌。尽管布鲁菌病是一种慢性细胞内感染，没有证据表明HIV感染者、免疫缺陷或其他原因导致免疫抑制的患者患病率或疾病严重程度增加。

布鲁菌病可通过进食、吸入该菌及黏膜或皮肤暴露感染。意外注射牛种布鲁菌活疫苗（S19和RB51）和羊种布鲁菌活疫苗可导致发病。羊种及猪种布鲁菌在历史上曾被数个国家发展为生物武器，并或可被用于生物恐怖主义（参见第10章）。在突发不明原因疫情时，应牢记其被用于生物恐怖的可能。

■免疫与发病机制

接触布氏杆菌同时引起体液和细胞介导的免疫反应。人类布鲁菌病的保护性免疫机制假定与实验室动物中所记录到的相似，但此推论须谨慎解读。对感染的反应与预后受到感 染菌株的毒力、感染阶段和感染菌种影响。抗体通过杀菌作用和促进多形核及单核吞噬 细胞的吞噬作用促进清除细胞外布鲁菌。然而，抗体本身不能消灭感染。

■临床特征

布鲁菌病几乎一定导致发热，并可伴有大量出汗，尤其是盗汗。流行地区若发生布鲁菌病可能难以与许多其他可导致发热的原因鉴别。然而，19世纪发现的两个特征可将布鲁菌病与伤寒、疟疾等其他热带发热原因区别开：①若不经治疗，布鲁菌病体发热呈波状，持续数周后体温转平，此后可再出现发热。②布鲁菌病所致发热中约半数患者伴有肌肉骨骼系统症状和体征。

不同菌种引起的疾病临床表现相似，但羊种布鲁菌引起疾病表现更急骤、更具侵袭性，而猪种布鲁菌则更易形成局灶脓肿。牛种布鲁菌感染起病更隐匿，更易造成慢性感染。据报道，犬种布鲁菌感染更常以急性胃肠道症状起病。

本病潜伏期从1周到数月不等，发热等症状可突然或隐匿发生。除发热与出汗外，患者变得愈发淡漠、疲劳，伴食欲和体重下降，可有非特异性肌痛、头痛和寒战。总体来说，布鲁菌病通常符合以下三种表现模式之一：类似伤寒但不太严重的发热性疾病；见于幼儿的发热和通常为髋关节或膝关节的单关节炎；见于老年人的长期发热、痛苦和腰或髋关节疼痛。在布鲁菌病流行地区（如中东大部分地区），通常将发热并难以步入诊所的患者视为患有布鲁菌病，除非有证据能证明并非患有此病。

患者病史中的诊断线索包括至流行地区的旅行史、在微生物学诊断实验室工作、食用未经高温消毒的乳制品（包括软奶酪）、动物接触史、意外接种兽用布鲁菌疫苗以及在流行环境中的患者家庭成员有类似疾病史（近50％病例有所记录）。大多数患者都有局部病变表现。最常见肌肉骨骼疼痛和周围及中轴骨骼的阳性体检发现（近40％病例）。在导致脊柱骨髓炎或感染性关节炎的常见原因以外，鉴别诊断中最重要的是与结核病鉴别。但椎体破坏或对脊髓的侵蚀罕见，如若发生，通常提示脊柱结核（表66-1）。

▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第66章

其他器官系统的表现可能与伤寒类似。约1/4的患者有干咳，尽管有发生肺炎、脓胸，胸廓内淋巴结病或肺脓肿可能，胸部X线片通常很少有可见异常。此种情况下，痰或胸腔积 液培养阳性很少，但对标准的布鲁菌病治疗反应良好。1/4的患者伴有肝脾大，10％～20％的患者有明显的淋巴结病。鉴别诊断包括传染性单核细胞增多症样疾病，如由EB病毒、弓形虫、巨细胞病毒、HIV或结核分枝杆菌所致的疾病。

神经系统受累常见，其中导致抑郁和嗜睡的严重性可能直到治疗后均不被患者或医生充分认识。心内膜炎发生于0～1％的病例中，主动脉瓣（天然或人工）最常受累。身体的任何部位都可能形成迁徙性脓肿或炎症，尤其常见女性乳房和甲状腺受累。

■诊断

由于布鲁菌病临床表现无特异性，因此诊断必须基于潜在暴露的接触史、与疾病相一致的临床表现以及支持的实验室检查结果。尽管血清肝酶和胆红素水平可能升高，常规生 化检验结果通常在正常范围内。外周血白细胞计数通常正常或降低，伴有淋巴细胞相对增多。患者可能有轻度贫血，也可发生血小板减少和弥散性血管内凝血、纤维蛋白原降解产物水平升高。红细胞沉降率和犆反应蛋白水平通常正常，但也可升高。

在脑脊液（CSF）或关节液等体液中，通常引起淋巴细胞增多和葡萄糖水平降低。布鲁菌病时CSF中腺苷脱氨酶水平也可升高，因此CSF中腺苷脱氨酶升高不能用来与结核性脑膜炎相鉴别。淋巴结或肝脏等组织的活检样本可表现为不伴抗酸/乙醇杆菌的非干酪性肉芽肿（图66-1）。

▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第66章

从血液、脑脊液、骨髓、关节液或组织抽吸物或活检样本中分离到布鲁菌可明确诊断，培养阳性率通常在50％～70％。双份培养应培养至6周（分别在空气和10％的二氧化碳中）。培养前浓缩和溶解血细胞可提高分离率。在现代非辐射测量或类似的信号系统中，培养通常7～10日内呈阳性，但应在宣布阴性结果之前培养至少3周。所有培养物应在适合处理危险病原体的封闭条件下处理。

外周血聚合酶链反应在检测菌血症、预测复发和排除“慢性布鲁菌病”中具有巨大潜力。这种方法或许更敏感，肯定比血液培养更快，且无培养法带来的生物危害风险。尽管还未采用单一的标准化流程，核酸扩增技术现在已得到广泛应用。

血清学检查通常是布鲁菌病时唯一阳性的实验室检查结果。急性感染中，IgM抗体较早产生，IgG和IgA随后产生。无论是用试管法、平板法还是微凝集法，所有抗体在凝集试验 中都有活性。大多数患者在此阶段可检测到凝集素。

尽管一些研究者依赖在人类中诊断价值尚未完全得到验证的虎红平板试验，但在大多数中心，标准凝集试验仍然是血清学诊断的主要依据。抗布鲁菌IgM试纸对急性感染的诊 断有用，但对症状持续数月的感染不太敏感。

▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第66章

■预后与随访

依从性差的患者中高达30％发生复发。因此，最好对患者进行长达2年的临床随访，以发现复发的情况。复发时对最初使用的相同药物的延长疗程治疗有反应。患者的总体健康状况和体重比血清学检验更能指导判断患者有无复发。

免疫力并不可靠，患者在反复暴露后可再次感染。不到1％的患者死于布鲁菌病。当出现致命性的结局时，死亡通常是心脏受累的结果；更罕见情况下，死亡由严重的神经疾病引起。尽管死亡率低，但布鲁菌病的恢复很慢，而且会导致患者长期不活跃，造成家庭和经济上的后果。

■预防

‡一些国家已使用以减毒活布鲁菌株（如牛种布鲁菌19BA或104M株）为基础的疫苗以保护高危人群，但仅显示了短期效果，且反应原性高。亚单位疫苗已得到开发，但其价值不确定，目前尚无法推荐。在这一领域的研究受到对生物防御兴趣的刺激（参见第10章），并可能最终产生新产品。兽医预防的主要工作是国家承诺对牛群/羊群进行检测，屠宰受感染动物（对主人实行补偿）、控制动物活动范围，并主动对动物进行免疫。以上措施通常也足以控制人类疾病。

若无以上措施，食用前对所有乳制品进行巴氏灭菌也足以防止非职业性的动物向人类的传播。所有动物和人类的布鲁菌病病例均应向有关公共卫生机构报告。

《哈里森感染病学（中文第1版）》

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