Bickerstaff's脑干脑炎8例并文献复习​

Bickerstaff脑干脑炎 (Bickerstaff’s brainstem encephalitis, BBE) 是指发生于脑干的炎性反应, 其病因和发病机制目前尚不明确, 可能与病毒感染或自身免疫反应导致的炎性脱髓鞘有关。临床特点包括:常有前驱感染史, 急性或亚急性起病, 主要表现为共济失调、意识障碍、眼肌麻痹和长束征。BBE多为良性单相病程, 但因病变部位特殊, 有时预后凶险^[1,2]。

BBE的临床表现, 有时与吉兰-巴雷综合征 (Guillain-Barre syndrome, GBS) 或Miller-Fisher综合征 (Miller-Fisher syndrome, MFS) 有重叠, 给临床诊断造成一定的困扰。本研究对8例BBE患者的临床资料进行总结和分析, 并复习近年来国内外相关文献, 以提高临床医师对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2018年2月我科收治的病例资料完整的标准BBE患者8例, 其中男5例, 女3例;年龄29～77岁。

BBE诊断标准^[3]:临床表现为急性眼肌麻痹及共济失调, 意识障碍, 腱反射活跃或病理征阳性;并且排除病毒性脑炎、多发性硬化、MFS及GBS等可引起相似临床表现的疾病。

1.2 方法

回顾性分析8例患者的发病诱因、临床表现、实验室检查、治疗及预后等临床资料。

2 结果

2.1 临床表现

8例患者均为急性起病, 发病前有上呼吸道感染者2例, 消化道感染2例, 水痘-带状疱疹病毒感染1例。首发症状为肢体麻木无力伴言语含混3例;意识不清、双下肢无力、声音嘶哑伴吞咽困难、面部和手指麻木、头晕伴行走不稳的各1例;病程中3例出现发热。病情发展到高峰时出现的神经系统体征包括:急性眼肌麻痹 (眼外肌麻痹7例, 眼内肌麻痹1例) , 共济失调4例, 意识障碍3例, 腱反射减弱或消失5例, 病理征阳性8例;累及面神经4例, 累及舌咽和迷走神经6例, 同时累及脑神经 (面神经、舌咽、迷走神经、舌下神经) 3例;入院时 (发病7 d) 发现躯体不自主扭动和强哭1例。1周左右病情达到高峰的有5例, 2～3周达峰的有3例。患者临床表现及主要查体结果见表1。

2.2 实验室检查

脑脊液压力升高2例, 细胞数升高2例, 蛋白增高3例, 葡萄糖降低1例, 其余均正常;7例血清抗神经节苷酯 (GQ1b) 抗体阴性, 另外2例由于条件有限未检测GQ1b抗体。病例4血柯萨奇B组病毒IgM (+) 、腺病毒IgM (+) 、肺炎支原体IgM (+) 。病例6脑脊液全基因组测序检出人类单纯疱疹病毒1型、4型。病例8血和脑脊液的水痘-带状疱疹病毒IgG (+) 、IgM (—) , DNA (+) , 拷贝数17。具体检查结果见表2。

3例患者行脑干诱发电位检查, 其中2例结果显示异常;4例患者行神经传导速度检查, 均有异常;脑电图检查结果显示除病例1患者表现为额中央部多次阵发中幅慢波, 余未见异常。

2.3 治疗及预后

病例1给予静脉丙种球蛋白[0.4 g/ (kg·d) ×5 d]滴注后, 甲强龙 (1 g/d×3 d, 500 mg/d×3 d, 250 mg/d×3 d, 120 mg/d×3 d) , 后改为口服甲泼尼松 (60 mg/d, 每3天减12 mg直至治疗结束) 。病例2给予口服泼尼松 (32 mg/d×5 d, 每5天减8 mg, 最后4 mg口服5 d后停药) 。病例3、4、5均给予静脉丙种球蛋白[0.4 g/ (kg·d) ×5 d]滴注, 病例4入院后, 用过1周阿昔洛韦静点。病例6予静脉丙种球蛋白[0.4 g/ (kg·d) ×2 d, 10 d后, 再次使用丙球治疗3 d, 2 d后, 再次使用丙球治疗5 d], 期间静点甲强龙1g和500 mg各1次。病例7同时丙种球蛋白[0.4 g/ (kg·d) ×5 d静点]联合甲强龙 (1 g/d×3 d, 500 mg/d×3 d, 240 mg/d×3 d) , 后改为口服甲泼尼松 (48 mg/d, 每3天减12 mg直至治疗结束) 。病例8先给予丙球治疗5 d, 之后给予甲强龙40 mg静点1周, 阿昔洛韦10 mg/kg·次, q8h静点3周。7例患者治愈, 1例患者死亡。门诊随访 (28 d～15个月+21 d) 无复发。

3 讨论

2014年吉兰巴雷的分类小组认为BBE是累及中枢神经系统的MFS的变异型^[4], 临床上基本符合诊断标准的病例并不多见。BBE的病因和发病机制迄今尚未明确, 目前主要有2种观点:一是病毒或细菌感染学说。大多数患者有诸如流感、单纯疱疹病毒^[5]、水痘-带状疱疹病毒^[6]、EB病毒^[7]、巨细胞病毒、空肠弯曲菌、李斯特菌^[8]、支原体等前驱感染史, 只有少部分BBE能明确其病原学^[9]。二是分子模拟机制, 微生物抗原与宿主某些抗原具有类似结构, 当感染后交叉反应产生的自身抗体对宿主成分产生攻击, 即分子模拟^[10,11,12]。

本组3例患者检测出病毒或细菌感染, 另外5例未能发现病原体。所有患者脑脊液生化检查正常或轻度异常, 部分患者找到的病毒感染的病原学证据, 这都支持病毒可能是BBE最常见的病因;也说明依靠目前的实验室检测手段, 不一定完全能明确BBE的病因。基因二代测序技术有助于提高病原体的检出率。

根据文献报道^[13], 不同血清型和基因型的空肠弯曲杆菌诱发机体产生的不同神经节苷脂抗体或多种抗体复合物, 对有相似抗原性的周围及中枢神经特定位点进行自身免疫攻击, 导致神经损伤。GM1主要分布于运动神经轴突膜上, 尤其是郎飞氏结;GD1a主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢;GQ1b集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头, 四肢肌梭和网状结构, 自身抗体与上述结构表面的GQ1b结合, 可引发一些MFS重叠GBS (MFS/GBS) 或BBE重叠GBS (BBE/GBS) 的表现或一系列疾病谱系。本组6例进行血清和脑脊液神经节苷脂检查, 无阳性发现, 可能原因有:非空肠弯曲菌感染诱发, BBE GQ1b抗体阳性检出率不高^[14], 可能为病原体直接感染。

BBE相对少见, 有如下临床特点:以儿童及青壮年多见, 多为急性或亚急性起病, 起病至达峰时间12 h～28 d^[4], 起病前绝大多数患者有感染史。Wakerley等^[4]认为共济失调和意识障碍对于BBE的诊断必不可少, 如果不伴有眼肌麻痹, 则诊断为不全BBE。Odaka等^[3]认为腱反射亢进和意识障碍均为中枢神经系统受累的表现。关于BBE和MFS的大样本研究发现^[14], 11%的BBE出现头核磁异常信号, 57%存在脑电图异常;2%MFS头核磁异常, 25%MFS出现脑电图异常。本组8例患者临床表现和辅助检查基本符合诊断标准。

目前BBE的诊断尚缺乏金标准, 多以临床表现和体征为主要诊断依据, 排除相似疾病后做出的排他性诊断。主要需要鉴别的疾病包括脑干卒中、病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化的首次发作、重症肌无力、Wernicke脑病、白喉、肉毒中毒、莱姆病等。

BBE和MFS、GBS的临床症状和体征有所重叠, 本组8例BBE, 大部分存在周围神经损害, 同时有意识障碍、锥体束征和共济失调等中枢受累的表现。这种临床表现和体征的不同组合, 可能是抗原抗体复合物, 沉积在不同的部位, 出现不同的临床表现。

BBE大多为自限性病程, 可能与自身抗体和特定部位抗原结合、导致功能抑制而无直接破坏神经组织有关。目前关于BBE的治疗尚无前瞻、随机对照的大样本研究结果, 其治疗经验主要来自GBS和MFS。 

(1) 免疫球蛋白疗法:大剂量短疗程静脉滴注治疗已证实有效, 应尽早实施。(2) 激素治疗:应用广泛, 但目前仍有争议^[15]。但对部分经济困难的患者, 激素仍为治疗的首选^[16]。(3) 血浆置换疗法:该方法可迅速清除体内的抗体等免疫活性物质, 缩短患者疗程和减轻疾病程度, 但缺乏随机临床试验的支持, 且治疗费用高昂。(4) 免疫抑制剂:对于激素效果差的患者, 有学者主张用环磷酰胺治疗, 但其细胞毒性大, 一般不作为首选药。(5) 其他疗法:有希望的新治疗方案包括用于GBS的抗补体单克隆抗体依库丽单抗 (Eculizumab, 抗c5) 和用于抗mag神经病的利妥昔单抗 (rituximab, 抗cd20) ^[17], 对于BBE没有新治疗方法的推荐。

此外还有气管插管、呼吸机辅助通气及对症支持治疗。<10%的患者可出现复发性GBS, 随后的发作似乎变得更严重, 且发生的时间间隔更短^[18,19]。

综上所述, BBE是因病毒、细菌、支原体等直接感染或继发的自身免疫功能紊乱所致中枢神经系统脱髓鞘性改变。BBE是MFS的变异型, 因累及神经系统的部位不同而出现不同的临床表现。BBE必须具备的体征有共济失调和意识障碍、可合并急性眼肌麻痹、腱反射活跃或病理征阳性, 部分患者可累及面神经、后组颅神经和周围神经, 和MFS及GBS重叠, 进而出现不同体征的组合。

BBE可表现为腱反射减退。确诊主要依据临床表现, 血清抗体、影像学及神经电生理检查辅助诊断, 基因二代测序可以大大提高感染病原学的检出率。文献报道68%BBE患者血清抗GQ1b抗体阳性, 但抗GQ1b抗体阴性不能排除诊断。免疫球蛋白或免疫球蛋白联合激素治疗预后较好。

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文献出处：陈彬,脱厚珍.Bickerstaff's脑干脑炎8例并文献复习[J].神经损伤与功能重建,2019,14(06):288-291.