直播没听够？回看不过瘾？想进一步认识什么是NUT癌？别急，1月12日瑞金医院病理科疑难病例讨论之餐后甜点重磅来袭，手把手教你认识NUT癌～～
文 I 上海瑞金医院 张之涵
NUT癌(NUT Carcinoma)是一种组织起源不明的罕见的高度侵袭性恶性肿瘤， 好发于儿童、青年的中线器官，因此又被称为中线癌。Kees和Kubonishi分别于1991年首先报道了该少见类型肿瘤，2015年NUT癌被第四版肺、胸膜、胸腺、心脏肿瘤WHO分类正式纳入其中，全称“伴睾丸核蛋白(the nuclear protein of the testis, NUT)基因重排的中线癌”，又被称作“伴 t(15; 19) (q13; p13.1)易位的癌”。
病因学与发病机制：
1．病因学：目前，中线癌的病因尚未明确，已有的研究显示它与EB病毒及人乳头状瘤病毒(HPV)感染无关，也不同于某些鳞状细胞癌的发生与环境因素密切相关，中线癌患者一般无吸烟史。
2．发病机制：体细胞遗传学改变是中线癌的发病基础。现已证实NUT癌中位于染色体15q14的NUT基因(NUTM1)与其它染色体上的基因发生100%易位，其中约有2/3的病例为t(15; 19) (q13; p13.1)易位，该易位使位于19q13.1的BRD4溴区基因外显子与位于15q14的NUT基因外显子融合，形成BRD4-NUT融合基因 。有体外研究表明，用siRNA敲除细胞系的BRD-NUT基因后，所有细胞系形态学上均显示鳞状上皮分化，包括细胞的黏附性增加、复层化，甚质角化物的生成，说明BRD-NUT融合基因蛋白抑制NUT癌细胞向鳞状上皮分化。目前已有多种细胞及分子生物学方法可以检测出t(15;19)的易位。
流行病学及临床特征：
1．流行病学：早期关于NUT癌的文献报道患病者均为儿童及青年， 最新统计显示从儿童到老年都可发生，中位年龄30岁，女性略占优势，男女比例约1：1.5。
2．发生部位：NUT癌绝大部分发生于膈肌以上的中线器官，如鼻咽、鼻窦、会厌、气管、胸腔、纵隔。但随着对此病关注及认识的不断加深，相继有膈肌以下中线器官(膀胱、髂骨)及非中线器官(如腮腺、颌下腺、腹部脏器)的病例报道。
3．临床特点：NUT癌以侵袭性强为特点，许多患者在就诊时就已经发生肿瘤转移，最常见转移部位是淋巴结、骨、肺、胸膜、皮肤及皮下软组织。生长在纵隔内的巨大肿瘤常出现上腔静脉综合征及胸腔积液。
病理特征：
1.组织形态学：因NUT癌的部位及生长方式特殊，手术切除的标本往往较破碎不完整，现有的病例显示，大体上肿物常伴有出血、坏死。显微镜下肿瘤由成片排列的低分化或未分化细胞构成，少数病例可见瘤细胞呈巢状排列，由纤维间质分隔。肿瘤内常见大片凝固性坏死。间质淋巴细胞灶状浸润，类似淋巴上皮瘤样癌的结构。瘤细胞的黏附性较差，细胞约为2~3倍淋巴细胞大小，核质比较高，细胞核大小相对较一致，但核型不规则， 异型明显。染色质细腻或呈颗粒状、囊泡状，核仁明显，常见核分裂象或凋亡小体 。瘤细胞常有不同程度的鳞状上皮分化，具有特征性的是“鳞状上皮陡然分化”现象，即不成熟、分化较差的细胞突然过度为分化较好的成熟鳞状上皮细胞巢，而没有出现鳞状上皮层次的逐渐分化 。中央可有角化物形成，有时会出现类似胸腺小体的结构。
图1 肿瘤细胞呈巢状、片状浸润生长，边界不清，累及脂肪组织，因高核质比而呈现蓝色
图2 硬化性间质中成片浸润生长的肿瘤细胞，中央见陡然角化
图3 未分化小蓝细胞中鳞状上皮陡然分化现象
图4 肿瘤细胞大小较一致，核质比高，核型不规则，染色质细腻，部分可见核仁，中央鳞状上皮陡然分化。
2.免疫表型及分子检测: 几乎100%NUT癌病例表达NUT核蛋白（≥50%的肿瘤细胞均表达），其特异性和敏感性均在90%以上（少数生殖细胞肿瘤也可少量表达NUT）。另外NUT癌弥漫或局灶性表达CKpan，P40及P63亦有较高的表达率；CK7、CK20可有不同程度的表达;上皮细胞膜抗原 (EMA)、癌胚抗原(CEA) 常为局灶阳性。肿瘤细胞还偶有表达TTF-1、CgA、Syn、CD34、CD56。 FISH检测可确定有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。免疫组织化学与FISH检测相结合可使中线癌诊断的敏感性及特异性达到 100%。
图5 肿瘤细胞核弥漫表达NUT
图6 肿瘤角化区域表达CK7
图7 肿瘤细胞弥漫表达P63
图8 应用NUT分离探针的FISH检测显示成对染色体上红绿信号分离
鉴别诊断:
1.低分化或未分化鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌：组织学形态与NUT癌有交叉，但典型的病例瘤细胞常呈合体状，细胞边界不清，胞核常为空泡状，可见居中的明显的大核仁，坏死及间质纤维组织增生不常见。NUT抗体标记阴性、EBER原位杂交呈阳性表达最具诊断意义。
2.神经内分泌癌(NEC)：头颈部特别是上呼吸道的NEC很少，较纵隔的发生率为低。较常见的小细胞癌的组织学形态与中线癌相似，但无鳞状上皮陡然分化现象 。免疫组织化学染色表达神经内分泌标记，CD56及TTF-1有较高表达率，NUT抗体标记阴性。
3.基底细胞癌：基底细胞癌可有鳞状上皮分化及角化珠的出现，但基底细胞癌往往发生部位浅表，与表皮关系密切，瘤巢周边细胞呈栅栏状排列，可见瘤细胞内黑色素沉着。
4. NK/T细胞淋巴瘤伴鳞状上皮假上皮瘤样增生：增生的鳞状上皮与表层黏膜关系密切，异型淋巴细胞浸润至上皮及小血管，呈破坏性生长；免疫组化标记有助于最终确诊。
5.原始神经外胚叶肿瘤(PNET)： PNET无鳞状分化，免疫组化染色CD99弥漫阳性表达，而CK一般为阴性，NUT抗体标记阴性，FISH检测可证实EWS-FLI-1融合基因存在。
6.生殖细胞肿瘤(GCT)：纵隔等胸腔脏器的GCT发生率较上呼吸道高，NUT 癌的细胞排列及间质淋巴细胞浸润需要与精原细胞瘤、胚胎性癌等相鉴别。免疫组织化学染色GCT呈CK阴性，NUT局灶核阳性(<5%)，而NUT癌CK阳性，NUT呈弥漫核阳性(≥50%)。
7.恶性多形性腺瘤：常见于腮腺，偶尔可累及鼻咽部，肿瘤具有结节状边界，由上皮和间叶两种成分构成，恶变的往往为上皮、肌上皮成分，典型的恶性多形性腺瘤中仍可见良性的肿瘤成分。另一组织学类型癌肉瘤（又被称为真性恶性多形性腺瘤）则由不同比例的癌和肉瘤成分构成，中至低分化的导管癌或未分化癌是最常见的癌成分；软骨肉瘤和骨肉瘤是最常见的肉瘤成分。NUT抗体标记阴性。
治疗及预后：
NUT癌病程凶险，平均生存期为7-12个月。目前尚未建立特异性的治疗方案。 文献中提到有一些患者接受了Ewing肉瘤化疗方案（Euro Ewing 99方案），但疗效却不理想。
综上所述，NUT癌是一种少见的高侵袭性的恶性肿瘤，对于该肿瘤的认识可归纳如下：
（1）它是指任何伴有NUT基因重排的恶性上皮性肿瘤。
（2）发生于头颈部及胸腔等中线器官，年轻患者居多。
（3）病理学特征:呈巢状及片状排列的低分化/未分化肿瘤细胞+ “鳞状上皮陡然分化”。
（4）几乎100%病例表达NUT核蛋白；FISH检测显示有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。
近年来随着对此肿瘤关注及研究的深入，相信有更多的病例会被相继发现，它的发生部位、组织学形态、细胞起源、分子遗传学改变机制、治疗及预后等特点仍需进一步的研究及探讨。
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