一提到淋巴瘤的治疗，很多病友可能会第一时间想到化学治疗。
没错，化疗改变了淋巴瘤治疗史，它也是很长一段时间里慢性淋巴细胞白血病的标准治疗方案。不过要说的是，和其他所有的医疗手段一样，化疗也存在待解决的问题。在药物本身的治疗能力之外，还有更多的因素会影响到治疗效果，包括药物的副作用、患者的接受能力等等，这些因素加在一起才能决定一种治疗手段到底能够在临床上发挥多大的作用。
就慢淋来说，氟达拉滨 环磷酰胺（FC）、苯达莫司汀、以及在两者基础上增加利妥昔单抗，都是常用的化疗/免疫化疗一线治疗方案，但取得不错疗效的前提是完成既定的治疗方案，也就是要实现“足量治疗”，然而一些研究的数据警醒了我们，对于老年人来说，足量治疗本身就是难题。
比如一项代号为CLL10的研究，就能很好地说明这个问题，我们接下来就来看一看这项研究到底说了些什么。
CLL10是一项在国际间开展的随机、非劣性、3期临床试验，患者来自5个国家的158个机构。非劣性试验的意思就是说，实验目的是检验一种药物是否不比另一种药物更差。在CLL10中，做对比的两种治疗方案就是氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗（FCR）和苯达莫司汀 利妥昔单抗（BR）。除了对比两种药物组合治疗的无进展生存期（PFS）之外，治疗的副作用和患者的耐受性也是研究人员非常关注的。
这项研究总共纳入了561位符合要求的患者，经检测他们均无17号染色体缺失突变，为首次接受治疗的慢淋患者，年龄从33-81岁。其中282名患者进入FCR组，279名患者进入BR组。另外，FCR组中IGHV未突变患者占比55%，BR组中占比则有68%。
有关慢淋和基因检测，这里有两篇更详细的科普可以参考。
经过病理分期之后，两组分别决定了治疗方案：FCR组在第一个疗程的前三天每天接受25mg/m2的氟达拉滨和250mg/m2环磷酰胺静脉注射，剩下五个疗程则在前两天注射同样的剂量；BR组每个疗程的前两天接受90mg/m2苯达莫司汀静脉注射；两组均在第一个疗程的第0天注射375mg/m2利妥昔单抗，剩余五个疗程则在第一天接受500mg/m2注射。
整个CLL10研究的中位随访时间为37.1个月，FCR组中位PFS为56.2个月，BR组则为41.7个月。从这个角度来看，相比BR，FCR方案带来的治疗获益改善还是非常明显的。不过，就3年总生存率（OS）数据来说，FCR组为91%，BR组为92%，两组没有显著差异。
类似的，讨论IGHV未突变的患者亚组，FCR/BR组的中位PFS分别未42.7个月和33.6个月，FCR组明显效果更好；但对IGHV突变组来说，FCR组中位PFS未达到，BR组为55.4个月，在统计学上则没有差异。
当将患者按照年龄分组，又有一些新的结果。
慢淋是一种老年人高发的疾病，以65岁为界给患者分组，可以看到65岁及以下患者FCR组中位PFS为53.6个月，BR组为38.5个月，FCR方案对较年轻的患者明显治疗效果要更好；而对于65岁以上的患者，FCR组和BR组的中位PFS并没有显著差异，也就是说对65岁以上的老年人来说，BR和FCR这两种方案可以认为疗效一致。
曾经，BR方案是65岁以上老年患者的推荐一线治疗，除了考虑到疗效的问题之外，还有一个很重要的原因，那就是BR方案的副作用比FCR要更小，当然，这个更小也只是相对来说，从比例上看，仍旧有很多患者连BR方案都不能耐受。
总的来说，在FCR组中有三成的患者都没有做完6个疗程治疗，近七分之一的患者更是在前三个疗程就不得不放弃；BR组中，也有19%的患者中止治疗，前三个疗程放弃的有11%。
总体尚且如此，身体条件更差的老年人组比例则更加夸张。在65岁及以上的患者中，FCR组没有实现足量治疗的占比接近一半，BR组也有差不多四分之一。
问题自然是出在严重的不良反应上。在FCR治疗组中，发生3级及以上严重粒细胞减少的患者达到85%，3级及以上严重感染的患者也有40%，65岁及以上的患者比例更高。这都是在化疗和免疫化疗中不容忽视的难题。
不过现在有了新的治疗手段，化疗无法覆盖的患者也有了新的选择。
相对化疗和免疫化疗，新型靶向药能够提供更好的治疗效果，同时副作用也要轻微得多。比如RESONATE-2研究，在长达5年的随访数据中，我们可以看到，伊布替尼治疗的不良事件大多为1-2级，3级及以上中性粒细胞减少等不良反应的发生比例不足10%，而且不良反应发生率随治疗时间延长而减少，一般出现在治疗开始的1-2年，患者能够长期安全地使用靶向药进行治疗。
参考资料：
[1] Eichhorst B, Fink A M, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial[J]. The lancet oncology, 2016, 17(7): 928-942.
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