《Cell》：整合全基因组CRISPRa方法使lncRNAs在药物耐药中发挥作用
IF：30.41
2018-4-19
化疗耐药在癌症死亡率中起着重要的作用。阿糖胞苷是治疗急性髓性白血病（AML）的主要方法，为了鉴定影响阿糖胞苷敏感性的遗传单位，哈佛医学院的研究人员开发了基于双重蛋白质编码和非编码整合CRISPRa筛选（DICaS）的综合全基因组平台。首先使用来自760个人类泛癌细胞系的药物遗传学数据鉴定假定的抗性基因。随后，通过CRISPR激活（CRISPRa）对编码和长非编码RNA（lncRNA）基因进行基因组规模功能表征。对于lncRNA功能评估，研究人员开发了lncRNA的CRISPR激活（CaLR）策略，可靶向14701个lncRNA基因。计算和功能分析鉴定了新型细胞周期，存活/凋亡和癌症信号传导基因。此外，分析中鉴定的GAS6-AS2 lncRNA的转录激活导致GAS6/TAM通路的超活化，该通路是多种癌症（包括AML）中的耐药机制。因此，DICaS代表了一种新颖而强大的方法，可用于鉴定治疗相关的整合编码和非编码基因通路。
Fig1. Model summarizing the mechanism.
原文：Assaf C. Bester, Jonathan D. Lee, Alejandro Chavez, et al. An Integrated Genome-wide CRISPRa Approach to Functionalize lncRNAs in Drug Resistance[J]. Cell, 2018.
《Cancer Cell》：致癌lncRNA EPIC1与MYC相互作用促进癌症细胞周期进展
IF:27.407
2018-4-9
匹兹堡大学的研究人员描述了6475个肿瘤和455个癌细胞系中编码长非编码RNA（lncRNA）基因的表观遗传图谱。与癌症中的CpG岛超甲基化表型形成鲜明对比，研究人员在癌症中观察到1006个lncRNA基因反复发生低甲基化，包括EPIC1（表观遗传诱导的lncRNA1）。EPIC1的过表达与鲁米那B型乳腺癌患者的不良预后相关，并在体外和体内增强肿瘤生长。从机制上讲，EPIC1通过其129-283nt区域与MYC相互作用从而促进细胞周期进程。EPIC1敲降减少了MYC对其靶基因（例如CDKN1A，CCNA2，CDC20和CDC45）的结合。在体外和体内，MYC的缺失消除了EPIC1对MYC靶标的调控和鲁米那乳腺癌的肿瘤发生。
Fig2. Model summarizing the mechanism.
原文：Wang Z, Yang B, Zhang M, et al. lncRNA Epigenetic Landscape Analysis Identifies EPIC1 as an Oncogenic lncRNA that Interacts with MYC and Promotes Cell-Cycle Progression in Cancer[J]. Cancer cell, 2018.
《Circulation》：lncRNA H19诱发腹主动脉瘤发展和进展
IF：19.309
2018-4-18
背景：长非编码RNAs（lncRNAs）已经成为各种生物过程和疾病中的关键分子调节因子。慕尼黑工业大学的研究人员试图鉴定和功能表征lncRNAs作为腹主动脉瘤（AAA）发展中的潜在介质。
结果：在体内利用位点特异性反义寡核苷酸（LNA-GapmeRs）敲降H19显著限制了动脉瘤的生长。上调H19与进展性动脉瘤中的平滑肌细胞（SMC）含量和SMC凋亡相关。重要的是，在人类AAA组织样品和新型临床前LDLR-/- 尤卡坦小型猪动脉瘤模型中可以观察到类似模式。体外敲降H19显著降低了人类主动脉平滑肌细胞的凋亡率，而H19的过表达具有相反的作用。值得注意的是，SMC中H19依赖性的凋亡机制似乎与嵌入H19基因第一外显子的miR-675无关。定制化转录因子阵列将缺氧诱导因子1-α（HIF1α）鉴定为主要的下游效应物。SMC细胞凋亡的增加与细胞质中H19和HIF1α之间的相互作用以及连续的p53稳定有关。此外，H19通过募集转录因子特异性蛋白1（Sp1）到启动子区域来诱导HIF1α的转录。
结论：lncRNA H19是AAA发展和进展中SMC存活的新型调节因子。抑制H19表达可能作为主动脉瘤疾病的新型分子治疗靶点。
Fig3. Schematic mechanism of action for H19 and its role in AAA development and progression.
原文：Li DY, Busch A, Jin H, et al. H19 Induces Abdominal Aortic Aneurysm Development and Progression[J]. Circulation, 2018.
《Journal of hepatology》：lncRNA LncHand2通过c-Met信号促进肝再生
IF：12.486
2018-4-10
背景：长非编码RNAs（lncRNAs）在各种生物过程中起着重要作用，并通过不同的机制调节基因表达。然而，lncRNA如何调控肝再生仍然是未知的。
结果：LncHand2在小鼠和人类肝脏中的肝细胞的细胞核中持续表达。LncHand2敲除使得肝再生能力丧失。从机制上讲，lncHand2募集Ino80重塑复合物从而以反式启动Nkx1-2的表达，在肝细胞中触发c-Met表达。最后，Nkx1-2和c-Met的双敲除导致更严重的肝损伤和更差的再生能力。因此，lncHand2通过启动Nkx1-2诱导的c-Met信号进而促进肝再生。
结论：研究结果表明了lncHand2可作为调节肝再生的重要介质。
Fig4. Model summarizing the mechanism.
原文：Wang Y, Zhu P, Wang J, et al. Long noncoding RNA LncHand2 promotes liver repopulation via c-Met signaling[J]. Journal of hepatology, 2018.
《Nature Communications》：LINC01138通过激活肝细胞癌中的精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）驱动恶性肿瘤
IF：12.124
2018-4-20
染色体畸变的反复发生可发现许多参与致癌作用的致癌基因或肿瘤抑制因子。复旦大学上海医学院的研究人员在肝细胞癌（HCC）的常见DNA增益区域鉴定了一个致癌性长基因间非编码RNA LINC01138（位于1q21.2上的长基因间非编码RNA）。LINC01138基因座经常在HCC中扩增；LINC01138转录本被胰岛素样生长因子-2 mRNA结合蛋白1/3（IGF2BP1/IGF2BP3）稳定，并且与HCC患者的恶性特征和不良预后相关。LINC01138作为致癌驱动基因，通过与精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）相互作用并通过阻断HCC中泛素/蛋白酶体依赖性降解来增强其蛋白质稳定性，从而促进细胞增殖、致瘤性、肿瘤侵袭和转移。LINC01138是一种很有前景的预后指标，可以深入了解HCC的分子发病机制，而LINC01138/PRMT5轴是HCC治疗的理想治疗靶点。
Fig5. Integrated model depicting lncRNA LINC01138 as an oncogene in liver cancer.
原文：Li Z, Zhang JW, Liu XY, et al. The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Communications, 2018.
《The EMBO journal》：lncRNA Paupar促进KAP1依赖性染色质变化并调节嗅球神经发生
IF：9.792
2018-4-16
许多长非编码RNAs（lncRNAs）在中枢神经系统（CNS）发育过程中表达，但对于它们在体内的作用以及作用机制仍然知之甚少。Paupar是一种CNS表达的lncRNA，通过结合并调控全基因组转录调控元件的活性，从而控制神经母细胞瘤细胞的生长。英国巴斯大学的研究人员发现Paupar lncRNA直接结合KAP1（一种重要的表观遗传调节蛋白），从而调节对增殖和神经元分化重要的共有靶基因的表达。Paupar通过形成包含Paupar、KAP1和PAX6转录因子的核糖核蛋白复合物，在远端靶标的子集中促进KAP1染色质占位和H3K9me3沉积。Paupar-KAP1全基因组共同占位揭示了Paupar和KAP1结合序列之间四倍的富集重叠，其中大多数似乎也与PAX6相关。此外，在体内，Paupar和Kap1的功能缺失都会破坏嗅球神经发生。这些观察结果为lncRNA介导的表观遗传调控的反式作用模式和KAP1基因组募集的机制提供了重要的见解，并将Paupar和Kap1鉴定为体内神经发生的调节因子。
Fig6. Schematic detailing possible Paupar mode of action at distal bound regulatory regions.
原文：Pavlaki I, Alammari F, Sun B, et al. The long non‐coding RNA Paupar promotes KAP1‐dependent chromatin changes and regulates olfactory bulb neurogenesis[J]. The EMBO Journal, 2018: e98219.
《Cancer Research 》：lncRNA MIR22HG的沉默可通过致癌基因YBX1、MET和p21在肺癌中触发细胞存活/死亡信号通路
IF：9.122
2018-4-18
长非编码RNA（lncRNA）MIR22HG已被鉴定为肝细胞癌中的预后标志物。广东医科大学附属医院的研究人员对RNA-seq数据进行了lncRNA表达谱的综合分析，并报道了MIR22HG在肺癌中也发挥了类似的作用。对918例肺癌和正常肺组织以及肺癌细胞系的分析显示，MIR22HG在肺癌中显著下调；这种表达下降与患者生存率低有关。MIR22HG结合并稳定YBX1蛋白。MIR22HG的沉默通过致癌基因YBX1、MET和p21的失调触发细胞存活和细胞死亡信号通路。在这个MIR22HG网络中，p21通过促进肺癌细胞增殖和抗凋亡发挥了致癌作用。通过抑制人原发性肺肿瘤中的多个细胞周期相关基因表明MIR22HG起到肿瘤抑制因子的作用。这些数据显示MIR22HG可作为肺癌的一种新的诊断和预后标记以及作为治疗靶标的潜力。
Fig7. The schematic model of the cell survival/death signaling regulated by YBX1, MET, p21 triggered by MIR22HG knockdown in lung cancer.
原文：Su WM, Feng SM, Chen XY, et al. Silencing of long non-coding RNA MIR22HG triggers cell survival/death signaling via oncogenes YBX1, MET, and p21 in lung cancer[J]. Cancer Research, 2018.
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