REF.李鹤,谭晓川,姜栋,唐柔,郝玉梅,张宇佳,方夏琴,马春晓,李平平,郑稳生.冠状病毒及其治疗药物研究进展[J/OL].中国药学杂志:1-22[2020-02-16].
1.干扰素及诱导剂：
细胞被病毒感染后，其自身可以合成和分泌一种干扰病毒复制、增强临近细胞抗病毒能力的物质，称做干扰素，人类干扰素分为 I 型和 II 型。宿主固有的干扰素反应对于感染后控制病毒复制至关重要。可通过重组干扰素或干扰素诱导剂增强干扰素反应。
①重组干扰素 α 和干扰素 β ：在体外和动物模型都可以抑制 SARS-CoV 的和MERS 冠状病毒的复制，各亚型中干扰素 β1b 型对 MERS-CoV 的抗病毒效果最佳。干扰素 α 或干扰素 β 与其他抗病毒药（如利巴韦林，洛匹那韦，利托那韦）的各种组合已用于治疗 SARS 或 MERS 患者，体内外研究显示利巴韦林和 IFNα 的组合可能具有协同作用《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中指出，雾化吸入干扰素 α 可作为抗 2019-nCoV 病毒的试用治疗措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。
②聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic : polycytidylic acid, poly（I:C））：是 dsRNA 的合成类似物，可强烈诱导 I 型干扰素，虽然研究表明 MERS-CoV 的 4a蛋白包含能够与聚肌苷酸-聚胞苷酸相互作用的双链 RNA 结合结构域，从而抑制了聚肌苷酸-聚胞苷酸或仙台病毒诱导的干扰素产生，但实验表明，聚肌苷酸聚胞苷酸仍可大大降低 BALB / c 小鼠中的 MERS-CoV 载量。
③硝唑尼特（nitazoxanide,NTZ）：是另一种有效的 I 型干扰素诱导剂，目前临床上用于治疗寄生虫感染，1996 年在墨西哥以商品名 Daxon/Colufas 首次上市。2002 年在美国以商品名 ALINIA 上市。它是一种合成的噻唑基-水杨酰胺衍生物，在细胞培养测定法中，硝唑尼特可以抑制多种 RNA 和 DNA 病毒的复制 ，包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒，冠状病毒，轮状病毒，诺如病毒，HBV，HCV，登革热病毒，黄热病，日本脑炎病毒和 HIV，具有广谱抗病毒活性。它已经在二期和三期的临床试验进行评估，用于治疗 HCV 感染和治疗流感。
2.亲环素抑制剂 ：
亲环素（cyclophilins,Cyps）属于肽基-脯氨酰异构酶（peptidyl-prolyl isomerases,PPIase）家族，在 RNA 病毒的复制（包括人类免疫缺陷病毒 1，丙型肝炎病毒和甲型流感病毒）中起着十分重要的作用。目前在原核生物和真核生物的所有细胞中都发现了亲环素。人体内有七种主要的亲环素，分别为亲环素 A（Cyp A），亲环素 B（CypB），亲环素 C（CypC ），亲环素D（CypD），亲环素 E（CypE） ，亲环素 40（Cyp40）和亲环素 NK（CypNK ），它们通常在基因组中不相互连接。亲环素是冠状病毒的潜在药靶。其中，亲环素 A 在 1 型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)，丙型肝炎病毒（HCV），水疱性口炎病毒（VSV），人乳头瘤病毒和牛痘病毒中均有着极为重要的作用。研究发现，siRNA 介导的亲环蛋素 A 和 B 的表达的敲低并不影响 SARS-CoV 复制，表明亲环蛋素 A 和 B 对SARS-CoV 的复制可有可无，或者降低的亲环蛋素 A 和 B 表达水平仍足以支持SARS-CoV 的复制。亲环素 A 是免疫抑制药物环孢菌素A（cyclosporin A, CsA）的主要细胞靶标。环孢菌素 A 是一种经典的免疫抑制药物，它与细胞亲环素结合以抑制钙调神经磷酸酶，从而阻止活化 T 细胞的核因子转移到细胞核中，抑制了编码细胞因子如白介素 2 的基因的转录。环孢菌素 A 在体外可以以剂量依赖性的方式抑制几乎所有种属冠状病毒的复制。细胞培养实验发现，环孢菌素 A 可以强烈抑制 SARS-CoV、MERS-CoV、人冠状病毒 229E、猫冠状病毒、禽类传染性支气管炎病毒和小鼠肝炎病毒的复制，但仅能在复制的早期阶段表现出明显的阻断作用。与其他 RNA 病毒（0.5–3 µM）相比，阻断冠状病毒复制需要较高的环孢菌素 A 浓度（16 µM），这表明冠状病毒对环孢菌素 A 治疗的敏感性较低。作为一种有效且广谱的冠状病毒抑制剂，环孢菌素 A 及其类似物有着较好的研究与发展前景。
3 .糖基化抑制剂：
氯喹（chloroquine）是一种广泛使用的抗疟疾和自身免疫性疾病药物，最近被报道为潜在的广谱抗病毒药物。氯喹可通过上调病毒与细胞融合所需的内体 pH 值以及抑制细胞受体的糖基化来阻断病毒感染，在人细胞内与糖修饰酶或糖基转移酶发生特异性相互作用。研究显示，氯喹可能对醌还原酶 2 有抑制作用, 醌还原酶 2 在结构上邻近 UDP-N-乙酰氨基葡糖 2-表异构酶，从而影响了唾液酸的生物合成。冠状病毒受体 ACE2 中存在唾液酸部分，这可以解释氯喹对SARS-CoV 复制等功能的抑制作用。最近的细胞实验表明，氯喹在体外对控制2019-nCoV 感染非常有效，在 Vero E6 细胞中 2019-nCoV 感染的进入阶段和进入后阶段均起作用。除了其抗病毒活性外，氯喹还具有免疫调节活性，可在体内协同增强其抗病毒作用。氯喹是一种使用了 70 多年的药物，它很有可能在临床上适用于 2019-nCoV。
4 .内吞作用抑制剂 ：
氯丙嗪（chlorpromazine）是一种抗精神病药，用于治疗精神分裂症。1952年，氯丙嗪在法国以商品名 Largactil 上市；1957 年获得 FDA 批准以商品名Thorazine 上市。大多数病毒在附着到宿主表面受体后，会利用细胞内吞作用机制（网格蛋白依赖性和非依赖性途径）进入细胞，SARS 利用了网格蛋白依赖的机制进入宿主细胞。氯丙嗪作为一种网格蛋白依赖性内吞作用的抑制剂，可以明显抑制 SARS-CoV 的复制。研究发现，氯丙嗪是广谱病毒抑制剂，在体外可以抑制 HCV、α 病毒、和包括人类冠状病毒 229E，SARS-CoV 和 MER S-CoV 在内的多种冠状病毒。
5 .激酶抑制剂 ：
伊马替尼（imatinib,Gleevec）是一种小分子抑制剂，Nobartis 公司开发于 2001 年在美国首先上市，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。伊马替尼专门设计用于靶向 Abl2 激酶（Abelson tyrosine-protein kinase 2），Abl2 激酶是存在于细胞核和线粒体中的非受体酪氨酸激酶，介导从胚胎形态发生到病毒感染的多个细胞过程。Abl2 激酶是 SARS-CoV 和 MERS-CoV 在体外复制所必需的。体外实验表明，作为 SARS-CoV 和 MERS -CoV 的体外抑制剂，伊马替尼可显著降低 SARS-CoV 和MERS-CoV 病毒滴度，并抑制 SARS-CoV 和MERS-CoV 假型病毒体的内化过程。伊马替尼的抗冠状病毒活性主要体现在发生在感染的早期阶段，主要通过抑制内体膜上病毒粒子的融合而发挥作用。
REF.李鹤,谭晓川,姜栋,唐柔,郝玉梅,张宇佳,方夏琴,马春晓,李平平,郑稳生.冠状病毒及其治疗药物研究进展[J/OL].中国药学杂志:1-22[2020-02-16].
http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2162.r.20200212.2010.004.html.
编辑//蔓
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