【剧情】
这次要说的是美剧《实习医生格蕾》第十季出现的一个癌症病例。
16岁的小姑娘罗伊经诊断患有骨肉瘤以及一种胸腔肿瘤。罗伊在10岁时还曾患脑瘤。她的家族有肿瘤发病史。
罗伊小小年纪就患有三种不同类型的肿瘤，这一情况促使比利医生通过DNA测序寻找罗伊患病的遗传学原因。罗伊的DNA标本经过测序分析，发现其TP53基因存在致病突变，从而确诊她患有一种名为Li-FraumeniSyndrome的肿瘤易感综合征（Li-FraumeniSyndrome 缩写为LFS，国内有译成李-法美尼综合征）。TP53基因的突变影响了机体对细胞增殖的正常调控，最终导致肿瘤发生。
在后续治疗中，罗伊开始对治疗无效，同时出现了呼吸困难等症状。由于肿瘤侵入主动脉，罗伊不幸在手术中因出血而死亡。罗伊的妹妹艾瑞儿也接受了遗传检测，但起初并不愿意知道自己的检查结果。在罗伊去世后，艾瑞儿决定了解自己的检测结果，很遗憾也有TP53基因的突变。
【关于Li-Fraumeni综合征】
LFS是癌症易感综合征的代表性疾病，由美国国家癌症研究所的约瑟夫·法美尼（JosephF. Fraumeni）与华裔学者弗雷德里克·李（Dr.Frederick P. Li）共同发现并于1969年首次报道。随后这一疾病便以两位科学家的姓氏共同命名。李博士于1940年出生于我国广东，2015年因阿尔茨海默病去世。
LFS是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，表现为家族和个体发生广谱肿瘤，多在儿童和青少年时期发病。经典的LFS诊断标准于1988年制定，主要参照了上述两位学者的临床研究成果。后续研究中，人们发现其它一些情况有类似LFS肿瘤的表现，但并不能满足上述经典诊断标准，称之为类LFS综合征（LFS-likesyndrome，缩写LFS-L）。在LFS遗传基础明确后，为了更加清晰的定义基因检测的指征，Chompret等人又将上述经典诊断标准做了进一步发展，称为Chompret标准。
LFS患者一生中肿瘤发生风险高。从罗伊的病情，我们不难看出LFS的一些临床特征。LFS患者发生肿瘤的年龄比较早，目前50%的LFS相关的恶性肿瘤都发生在30岁前；多发性原发性肿瘤比较常见，罗伊就罹患三种不同类型的肿瘤。
LFS最典型的肿瘤类型包括骨肉瘤、软组织肉瘤、绝经前乳腺癌、脑瘤以及肾上腺皮质瘤，这几种属于LFS核心肿瘤，与LFS呈现强相关性，约占所有LFS恶性肿瘤的70%。罗伊罹患的骨肉瘤与脑瘤就属于LFS核心肿瘤。此外，LFS也会发生其它一些肿瘤，与LFS呈现中等或者弱相关，如胃癌与白血病等，约占LFS恶性病例的30%。
限于剧情时长有限，一些FLS发病特征在剧中并未充分展示。例如，LFS发病还具有遗传早现的现象，也就是说某种遗传病在连续世代中，症状一代比一代严重，发病时间一代早于一代。LFS肿瘤发生风险也存在性别差异，女性几乎为100%，男性为73%，这种差异主要是因为乳腺癌导致的。
美国学者DavidMalkin等在LFS遗传基础上做了大量工作。1990年，他联合Fraumeni与Li等，在Science上报导了5个LFS家系中的生殖细胞TP53突变。
目前已经明确，LFS是一种可以遗传性的肿瘤疾病，遗传方式为常染色体显性遗传病，有50%的几率遗传给后代；TP53是唯一明确的LFS相关基因。正是由于TP53基因的致病性突变导致LFS肿瘤发生。TP53上的这些变异分布在基于整个基因上，目前约300种不同的生殖细胞致病突变。其中，75%的突变为错义突变，其余为无义突变、选择性剪接突变以及一些内含子变异。在7-20%的患者中，存在新发突变。随着基因测序区域更加完整，接受DNA检测的人数不断增加，在符合临床诊断标准的LFS患者中，TP53突变检出率约为75-80%。
为什么TP53基因突变会有这么严重的结果呢？原来，TP53基因是一种抑癌基因，或者称肿瘤抑制基因。
作为最为最著名的抑癌基因，TP53是我们人类基因组的卫士（guardianof the genome）。TP53基因编码一种转录因子，正常情况下，当DNA受到损伤时，TP53就会被激活，以便在损伤被修复好之前停止细胞复制过程。如果做不到，细胞就会凋亡，从而避免受损的DNA在子代细胞中蔓延。在所有人类肿瘤中，约50%存在体细胞TP53致病性突变，是突变频率最高的基因。LFS中，在生殖细胞TP53基因突变的前提下，野生型的等位基因发生缺陷而失活，导致杂合子缺失，进而导致肿瘤发生。与遗传性乳腺癌密切相关的BRCA1基因也是一种肿瘤抑制基因。
目前LFS的基因检测主要有以下几种应用：（1）诊断性检测，主要针对患者进行分子诊断，从而确认是否存在致病突变，需要分析DNA序列以及缺失/重复；目前对患者进行TP53基因检测是LFS的重要诊断依据。剧中，罗伊就是通过基因检测得到确诊。（2）为患病高风险的家庭成员进行预测性检测，一般只用于成人；（3）为高风险妊娠提供产前诊断，可以利用绒毛膜或者羊水穿刺标本，前提是需要先明确家族中的突变信息；（4）对于携带致病突变的个体，植入前遗传学诊断（PGD）可以帮助这些患者生育健康后代，已经有LFS患者进行PGD的成功案例；同产前诊断一样，也需要首先明确家族中的突变信息。
对于LFS患者或者高度患病风险者进行监控目前还存在争议。但已有学者开始这方面的研究。例如，Malkin等人对生殖系TP53突变携带者进行监测，从而对尚无临床症状的易感者进行早期干预，初步结果显示这种策略可以显著提高LFS疾病生存率。剧中，罗伊的妹妹尽管也携带TP53致病突变，但后续可以通过早期监测并及早治疗，从而在一定程度上避免姐姐的不幸。
【关于遗传性肿瘤】
肿瘤属于基因组病，但大部分肿瘤突变并不遗传。这是因为大部分肿瘤是由于体内细胞中的突变积累所致。体细胞是一个相对于生殖细胞的概念，其遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代。高等生物体内的细胞，除了精子、卵子以及它们的母细胞之外，基本都是体细胞。
遗传性基因缺陷通过精子和/或卵子传递，几乎所有胚胎细胞都将含有同样的遗传缺陷，因而也称为胚系突变。这种缺陷存在于生殖细胞内，代代相传。当然突变也有可能是精子或者卵子中的新发生所致，这种情况也会世代传递下去。
目前遗传性肿瘤累计只占肿瘤的很少一部分。一直以来，普遍认为在儿童期肿瘤中，遗传性肿瘤仅占不到5%。近年来，已经有学者意识到这一数字可能显著低估了遗传性儿童肿瘤的真实比例。有报道显示，在有健康问题或者家族肿瘤发病史的儿童中，高达40%具有遗传因素；此外，肿瘤基因集组合测序（genepanel）等大规模的NGS研究数据显示，至少10%的儿童存在肿瘤相关的基因变异。LFS一直也被认为是一种罕见的遗传性肿瘤综合征。不过近年有研究发现，人群中生殖细胞TP53突变频率可高达1/5000~1/20000。随着更多患者及家庭接受TP53检测，LFS的患病率（prevalence）会逐渐趋向真实。
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