相信每一个上过初中学过生物，甚至现在的小学生都知道自己是怎么从一个受精卵分裂分化最终长大成人的这个奇妙过程。不受控制的细胞分裂是癌症的一个特征，而控制细胞分裂的关键蛋白之一被称为FoxM1。FoxM1异常活化是癌细胞的一个共同特征，与预后不良、转移和化疗耐药有关。现在，加州大学圣克鲁兹分校的研究人员已经确定了这种蛋白质的结构（一种细胞分裂的“主开关”）处于非活性或“关闭”构象。
这种对FoxM1结构的新理解最终可能被用于设计新药，稳定处于非活性状态的蛋白质，从而阻止癌细胞不受控制的增殖。加州大学圣克鲁兹分校的化学和生物化学教授塞斯·鲁宾解释说：FoxM1是一种“转录因子”，是一种控制特定基因活性的蛋白质。当一个细胞要分裂时，需要制造许多蛋白质，而FoxM1控制着这些蛋白质的所有基因。因为癌细胞一直在增殖和分裂，它们需要激活FoxM1，所以FoxM1一直是药物研发的目标。
这项新研究涉及鲁宾实验室与化学和生物化学助理教授尼古拉奥斯古拉基斯(Nikolaos Sgourakis)实验室之间的密切合作。在确定了处于“关闭”状态的蛋白质结构后，研究小组接着找出了它是如何从受抑制的构象切换到激活或“打开”状态。研究人员于2019年5月28日在《eLife》上发表了他们的发现。研究表明，FoxM1蛋白的两个独立区域在抑制构象中相互作用并结合在一起。
研究还表明，当蛋白质被激活时，这两个区域会分离并失去它们的结构。大多数蛋白质折叠成有序的三维结构，这是其功能的关键，但有些蛋白质的功能是无序线性分子，没有特定的三维结构。无序状态擅长的一件事是与其他蛋白质相互作用，对于FoxM1，非活性状态都是折叠起来的。当它被激活时，它就会变得紊乱，然后它可以招募其他蛋白质来激活基因表达。这是以前从未见过的，它可能是转录因子从关闭状态切换到活跃状态的一般机制。
从以前的研究中我们知道FoxM1是由激酶酶激活的，激酶酶将磷酸化基团添加到蛋白的特定位置。研究团队发现，FoxM1在一个特定位点的磷酸化会导致这两个结构域的解离，然后这两个结构域都会发生结构紊乱。了解蛋白质受抑制状态的结构，确实为寻找能够稳定蛋白质的化合物开辟了一条道路。除了药物开发，在理解转录因子如何工作方面，发现从有序状态到无序状态的转变是一个重要进展。
确定结构并不容易，研究人员利用加州大学圣克鲁兹分校核磁共振设备的一种强大新仪器，使用了一种称为核磁共振波谱的技术。最初对FoxM1的研究是由圣克鲁斯癌症福利组织的拨款资助。这项新研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国癌症协会(American Cancer Society)和亚历克斯柠檬汽水摊基金会(Alex’s Lemonade Stand Foundation)资助。
博科园｜研究/来自：加州大学圣克鲁兹分校
参考期刊《eLife》
DOI: 10.7554/eLife.46131
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