你的大脑一直在走向痴呆，而“它”每天都在救你

多年后，在迷糊和记忆的缝隙之间，我们可能会想起深奥脑科学中的一个小故事：一个叫 AQP4 的小分子，失误长了个“小尾巴”，因而能帮助我们“清洗”大脑，避免我们走向痴呆。

图片来源：Max Pixel, CC0 1.0

本文转载自公众号“环球科学”

原文作者：clefable

此刻开始阅读这篇文章的你，脑细胞正在高效工作。与此同时，它们也在不断产生有毒的蛋白质和其他废物。不及时清理的话，这些垃圾很容易推积起来，伤害脆弱的大脑神经元。从一些大脑相关疾病中，我们能更清晰地了解这些有毒物质——β-淀粉样蛋白、磷酸化的 tau（和患阿尔茨海默病相关）以及 α-突触核蛋白（导致帕金森病的元凶之一）等等。

大脑中的垃圾

你可能对 β-淀粉样蛋白更熟悉一些，它是大脑中一种错误折叠的蛋白质，其聚合物与神经元损伤、炎症、记忆丧失以及阿尔茨海默病相关。不过，我们的大脑也不会任由它们聚集，每当我们入睡时，大脑就会对它们进行清理。十年前，美国罗切斯特大学医学中心神经科学家 Maiken Nedergaard 的团队破解了一个困扰人类数十年的谜团——为什么饱眠过后人会元气满满，而睡眠不足的话，大脑就会出现各种损伤？

他们的研究发现了大脑中特有的排污系统——类淋巴系统（glymphatic system）。在自然睡眠或麻醉期间，大脑间质的空间会增加 60%，此时脑脊液会进入脑间质液中，而白天在脑间质液中积累的有毒蛋白则会进入脑脊液。这样一来，脑脊液和脑间质液产生了对流、交换，各种废物或有毒的蛋白质就会进入脑脊液中，随后被排出体外。交换发生在脑血管周围的组织中，脑脊液沿着动脉流入，而脑间质液沿静脉排出——如此就构成了一个类淋巴系统。

人类睡着的时候，β-淀粉样蛋白清除的速度大约是清醒时的 2 倍。除了清理大脑，这个过程还能促进脑中损伤区域的修复。

而这些重要功能的实现，都离不开一种细胞。它们叫做星形胶质细胞（astrocyte），是脑血管周围一种关键的细胞，脑脊液与脑间质液之间的交换极其依赖于这种细胞上的水通道蛋白-4（AQP4）。星形胶质细胞的水运输，为脑脊液和脑间质液之间液体交换——大量液体的流入和流出提供了支持。

科学家们还发现，如果动物的星形胶质细胞中缺乏 AQP4，脑脊液流入大脑间质的速度会减慢，而脑间质液中有害溶质的清除率会降低 50%~70%，其中β-淀粉样蛋白的清除也会受到抑制。他们由此推测，这条途径有助于从中枢神经系统中清除 β-淀粉样蛋白。

长出小尾巴

近期，在一篇发表于《大脑》（Brain）的新研究（Sapkota et al., 2022）中，美国华盛顿大学的科学家发现，脑血管周围的星形胶质细胞上有一种特殊形式的 AQP4，并称其为 AQP4X，它们比正常的 AQP4 蛋白要长。基于一些已有的动物实验，研究者推测 AQP4X 能促进 β-淀粉样蛋白的清除。

AQP4X 的形成，是因为蛋白质翻译过程中的一个失误。在人体内，DNA 上的基因会经过转录形成一段 RNA，RNA 经过翻译后会生成蛋白质。翻译过程是细胞内一个很耗能的过程，因此 RNA 上会有一个终止密码子（例如 UGA、UAG或 UAA），作为翻译停止的标志。一般来说，如果穿过终止密码子，继续往下将整段 RNA 都翻译完，就会出现翻译通读，会导致蛋白质多出一段序列，它们会失去正常功能，或者很快就会被降解。

AQP4X 就是翻译通读的产物，它是正常的 AQP4 加上一个保守的 C 末端变体。不过，它依旧能行使正常功能，甚至更好用。为了弄清楚 AQP4X 蛋白的功能，他们利用基因技术给小鼠的 Aqp4 基因上又加了两个终止密码子——也就是通过强行停止通读事件，来阻止 AQP4X 的产生，但 AQP4 产生的总量不受影响。

科学家通过基因编辑在 Aqp4 基因上增加了两个新的终止子，AQP4 能正常形成，但 AQP4X 无法形成。

图片来源：Sapkota et al., 2022

科学家发现，基因编辑后的小鼠脑血管周围的星形胶质细胞上没有了 AQP4X。这些小鼠的类淋巴系统对 β-淀粉样蛋白的清除率明显降低了，脑间质液基础的 β-淀粉样蛋白水平大约会增加一倍。考虑到 AQP4X 在清除 β-淀粉样蛋白中的作用，研究人员认为它们可能在类淋巴系统中扮演了主要角色。

此外，在阿尔茨海默病的小鼠中，当存在于血管周围的 AQP4X 减少时，它减少的程度和 β-淀粉样蛋白上升的水平呈正比。为了清除有毒的 β-淀粉样蛋白斑块，大脑可能会产生更多的胶质细胞，制造更多的 AQP4，但并不能有效提高对 β-淀粉样蛋白的清除。这些发现也说明，AQP4X 的存在对于维持大脑中正常地清除 β-淀粉样蛋白是必须的。

看到 AQP4X 拥有更好的清理废物的能力，研究人员又有了一个新的想法：让更多的 AQP4 蛋白在表达时出现翻译通读，产生更多的 AQP4X，以此来加快 β-淀粉样蛋白等各种大脑产生的有毒蛋白的清理。

增强通读的分子

实现办法就是用化合物来刺激 AQP4 蛋白的翻译过程，促使通读事件发生。刚开始，科学家找来了 2560 个化合物进行筛选。其中一半是已被美国 FDA 批准，能进入临床实验，剩下的都是在亚洲和欧洲销售的药物、天然产品及其衍生物。

最终，他们找到了两种比较适合的化合物——芹黄素（apigenin）和磺胺喹恶啉（ulphaquinoxaline）。其中，芹菜素是一种黄酮类化合物，在芹菜中含量最高，目前已经有研究证实，芹菜素具有抗肿瘤、心脑血管保护、抗病毒、抗菌等多种生物活性。而磺胺喹恶啉是一种具有抗菌活性的兽药，主要用于治疗家禽肠道中一种由寄生虫而引发的疾病——球虫病。

图片来源：Pixabay（左）和维基百科（右）

研究人员通过微量渗透的方式，向小鼠的海马体中注射了这两种药物，并在给药前 7.5 小时和给药期间的 20 小时内，每隔 1 小时或 1.5 小时检测它们脑间质液中的 β-淀粉样蛋白的水平。结果发现，在芹菜素和磺胺喹恶啉的作用下，小鼠的 β-淀粉样蛋白水平会稳定下降。这个过程并没有抑制 β-淀粉样蛋白的产生，而是促进了 AQP4 的通读过程来生产更多的 AQP4X，进而加快了 β-淀粉样蛋白的清理。对于那些经过基因编辑、根本无法产生 AQP4X 的小鼠，这两种药物就完全没有作用。

考虑到这两种分子可以增加活细胞内 AQP4 蛋白翻译时的通读性，将来或能在人或动物体内促使 AQP4X 形成，帮助清除有毒蛋白。但这个设想还需要漫长的试错和验证性的研究才能进入实践。此外，研究人员认为，AQP4X 可能同样也能促进脑间质液中其他毒性蛋白的清除，例如磷酸化的 tau 和 α-突触核蛋白，不过具体的过程还待进一步揭示。

参考来源：

[1] Fultz, N.E. et al. (2019) “Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep,” Science, 366(6465), pp. 628–631. Available at: https://doi.org/10.1126/science.aax5440.

[2] Iliff, J.J. et al. (2012) “A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β,” Science Translational Medicine, 4(147). Available at: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748.

[3] Sapkota, D. et al. (2022) “Aqp4 stop codon Readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain,” Brain, 145(9), pp. 2982–2990. Available at: https://doi.org/10.1093/brain/awac199.

[4] WUSTLmed (2022) Study points to new approach to clearing toxic waste from brain, EurekAlert! Available at: https://www.eurekalert.org/news-releases/962525 (Accessed: March 2, 2023)