文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(04): 310-314
作者：郑睿智 田丽 张哲成 朱炬 张静
一、概述
2006年，澳大利亚医生Vucic等[1]首次报道了4例40岁左右的白人患者，以面部感觉缺失为首发症状，随后感觉异常侵及颈部、上部躯干及上肢，并逐渐出现构音障碍、吞咽困难等延髓肌麻痹表现，上肢肌群亦出现肌无力、萎缩及肌束震颤，对于免疫抑制治疗均无效。其中1例患者尸检证实脊髓前角细胞、背根神经节，以及脑干神经核团如面神经核、三叉神经核及舌下神经核存在中等程度的神经元丢失。Vucic等[1]总结了其临床特征，命名为FOSMN综合征，并指出其可能为原发神经系统变性疾病。2008年，Hokonohara等[3]报道了1例非高加索人群的FOSMN综合征患者，该患者对于血浆置换及静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗部分有效，提示自身免疫也可能参与了其发病机制。在2013年，Sonoda等[4]经1例FOSMN患者尸检发现了脑干被盖部合并广泛的神经元及胶质细胞胞质内TAR－DNA结合蛋白43(transactivation response DNA－binding protein 43，TDP－43)阳性包涵体，揭示了FOSMN综合征与肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)等神经系统变性疾病之间的联系，也从侧面揭示了其作为神经系统变性疾病的可能性。
二、临床特征
目前FOSMN综合征的病例报道(表1)多集中于欧美人群，日本及我国仅各有1例报道，患者主要为成年男性，根据目前文献报道男女比例约4∶1。除仅有1例报道为儿童起病[5]外，一般起病年龄均为40岁以后，中位年龄51.2(7.0～72.0)岁，病程一般相对较长，从数年到数十年不等。少数患者急性起病[6,7]，迅速出现延髓肌麻痹，绝大多数患者则隐袭起病，表现为非对称性的面部、口周、鼻周及口腔内感觉异常，包括麻木、感觉减退及口腔内烧灼感，部分患者甚至出现类似三叉神经痛的发作性电击样疼痛。全部患者的面部感觉障碍均位于三叉神经支配区域，通常单侧起病后进展至对侧，因此可能被误诊为良性的三叉神经感觉性神经病或特发性三叉神经感觉性神经病[8]。上述感觉异常在接下来的2～6年缓慢进展，逐渐累及面部、头皮、上部躯干及手臂。
与感觉症状同时或者稍后，脑神经及上肢的运动障碍也缓慢出现，以下运动神经元损害的体征为主，呈嘴－尾方向(自上而下)进展。其临床症状及体征包括：非对称性面肌麻痹、咬肌及颞肌无力、构音障碍、吞咽困难、舌肌萎缩，少数患者亦出现呼吸困难；颈部肌群无力以伸肌为主，以致出现'垂头'现象，上肢肌群无力、萎缩、肌束颤动。部分病程较长者也可累及下肢[1,9,10,11]。所有患者均未出现眼外肌麻痹及肌痛。
少数FOSMN患者(9.1%)亦可合并上运动神经元受损体征。Sonoda等[4]报道了1例合并双侧锥体束征的患者。该患者除符合FOSMN综合征的一般表现外，延髓肌受累症状尤为突出，最终死于呼吸衰竭，其病程相对进展较快，仅3.5年。Fluchere等[7]也报道了1例合并锥体束征及阵挛的病例，病情同样迅速进展，接受静注丙种免疫球蛋白治疗无效，其起病至死亡也仅有1.5年。上述2例患者同时存在上、下运动神经元损害的症状体征，除面部感觉异常外，其临床特点更类似于ALS；尸检资料也证实FOSMN综合征更接近神经系统变性的过程，这在一定程度上为FOSMN与ALS之间存在联系提供了依据。与上述2例报道不同的是，2013年Knopp等[12]报道了另外1例患者，虽其存在腱反射的活跃，提示上运动神经元受损，但该患者无明确锥体束征，病程相对较长，自身抗体检测提示抗Ro抗体阳性，对于免疫治疗有效，提示自身免疫成分亦参与了上运动神经元的损害。
FOSMN综合征患者的体格检查可见多组脑神经感觉及运动同时受损，其中延髓肌麻痹尤为突出(93.9%)，包括软腭瘫痪、咽反射消失，伴舌肌无力、萎缩及纤颤；面部三叉神经支配区域浅痛觉减退，角膜反射减弱或消失(51.5%)，部分患者下颌反射亦消失(30.3%)。单侧或双侧咀嚼肌、面肌、颈部及双上肢肌群无力、萎缩，同时伴肌束颤动；30%的患者病程较长，以致出现下肢肌力、共济运动及步态异常；腱反射上肢减弱但下肢一般保留完好。头皮、颈部、上肢及上部躯干皮节同样出现浅感觉异常，但触觉及位置觉通常正常，振动觉可出现四肢轻度受损。双侧病理征大多未引出，亦无自主神经功能异常。
三、病理生理机制
FOSMN综合征作为一种相对罕见的疾病，至今仅有4例尸检报道，其潜在的病例生理机制目前仍未完全阐明。
(一)神经系统变性假说
1．病理学证据：
目前已知FOSMN综合征共同的病理学特征包括：选择性侵害脑干－脊髓的特定神经元；中枢神经系统神经元的变性、胶质细胞反应性再生，一般无炎性细胞的浸润；少数患者出现特殊类型包涵体。Vucic等[1,9]先后报道了2例尸检的病理结果，提示在脑干三叉神经运动核、三叉神经脊束核、面神经核、孤束核、舌下神经核、疑核及其传导束存在广泛而显著的神经元的丢失及反应性胶质细胞增生。在脊髓的各个节段上，前角细胞显著丢失，薄楔束及脊髓前后根均出现有髓神经纤维数量的严重减少及胶质增生，伴巨噬细胞吞噬反应；背根神经节处亦出现感觉神经元的显著丢失。因此，Vucic等[9]提出了FOSMN综合征为原发侵犯感觉神经元及运动神经元的神经系统变性疾病这一观点。并认为其可能与ALS有着不同的病理生理学机制，FOSMN较运动神经元病的起病及病程要更缓慢。后续的病理学研究[4,13]进一步阐明了FOSMN综合征与神经系统变性疾病之间的密切联系。Sonoda等[4]经1例尸检病例发现脑干被盖部、脑干运动神经核及颈髓的脊髓前角运动神经元萎缩、数量显著减少及胶质细胞增生。与此同时，三叉神经感觉核、脊髓后索，右侧背根神经节(C6)显示感觉神经元变性，可见Nageotte结节及局部淋巴细胞浸润。上述部位经免疫组织化学染色提示诸多运动及感觉神经元、胶质细胞中均出现TDP－43阳性的胞质包涵体。2015年，Ziso等[13]同样报道了1例FOSMN综合征患者的尸检结果，在延髓、脊髓运动神经元以及三叉神经核处发现了，TDP－43阳性的包涵体。而2例患者tau蛋白及突触核蛋白包涵体均为阴性，这与TDP－43蛋白相关的ALS病理表现相一致。
TDP－43被证实为ALS或FTLD患者大脑中泛素阳性包涵体中的重要组成部分[14,15]。由于临床特征及病理表现均存在一定的重叠，至少有一部分FOSMN的病理类型可以被确定为TDP－43蛋白病，并与ALS及一些类型的FTLD(合并或不合并运动神经元病)有着共同的病理学基础[16]。
2．分子遗传学证据：
FOSMN综合征的分子遗传学研究同样证实了与ALS之间可能的联系。Dalla等[17]报道了迄今唯一1例散发的FOSMN综合征患者合并超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1，SOD1)基因D90A杂合突变的病例，同时该患者的TARDBP、FUS基因及C9ORF72多聚核苷酸序列检测示正常，为FOSMN综合征的分子遗传学研究带来了新的启示。目前已知约25%的家族性ALS和1%～5%的散发性ALS与SOD1基因突变相关[18]。D90A－SOD1突变作为最为常见的突变类型，纯合D90A突变已经被证实与慢性进展的ALS相关[19]。当为杂合型时，ALS患者可能有各不相同的外显率(一般较低)及临床的表现型，包括麻木、感觉异常及疼痛等感觉异常，神经电生理及腓神经活体组织检查(简称活检)的异常[20,21]。该发现从分子遗传学角度揭示了FOSMN综合征与ALS之间的联系。基于ALS患者经常表现为无临床意义的躯体感觉系统异常，Dalla等[17]提出了FOSMN的本质仍为同时累及了三叉神经及背根神经节感觉神经元的ALS变异型这一假说，即FOSMN可能为ALS的缓慢进展并早期出现面部、上肢感觉症状的变异型。
(二)自身免疫机制
尽管目前多数证据支持FOSMN综合征为神经系统变性疾病，但仍有少数个案报道提示自身免疫介导及炎性反应也可能参与了FOSMN综合征的发病机制，FOSMN综合征同时亦可能合并其他一些自身免疫性疾病。Vucic等[1,9]先后报道了3例抗硫脂抗体(anti－sulfatide IgG)阳性及1例抗双唾液酸神经节苷脂抗体阳性的FOSMN病例，Sonoda等[4]报道的病例同时合并了抗－硫酸葡萄醛酸副红细胞糖苷脂(SGPG) IgG抗体及抗髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)IgG抗体阳性，4例患者中2例对于IVIg治疗部分有效。上述合并自身抗体阳性的FOSMN患者不仅出现了感觉障碍，而且其周围神经病理提示，正中神经、颈部背根神经节及腹侧根的局部淋巴细胞浸润[4]。与此同时，FOSMN综合征可能同时合并其他自身免疫性疾病，出现相应的自身抗体。Knopp等[12]报道了1例FOSMN综合征患者同时伴随眼干及口干，免疫检查示抗核抗体1∶100及抗Ro抗体(抗SS－A抗体)阳性，唾液腺活检提示轻度炎性细胞浸润，对于静脉注射免疫球蛋白治疗有效；该患者诊断考虑FOSMN合并干燥综合征。
目前已知周围神经膜表面的一些特殊的抗原成分与自身免疫介导的多发性周围神经病有密切关系。其中最重要的是以抗神经节苷脂抗体、抗SGPG抗体及抗硫脂抗体为代表的抗糖脂抗体(anti－glycolipid antibodies)、以抗MAG抗体及抗外周髓鞘蛋白22抗体为代表的抗糖蛋白抗体(anti－glycoprotein antibodies)。目前也有文献报道，部分ALS患者同样出现抗SGPG抗体，表示免疫及炎性的机制可能也参与了部分ALS的发病机制[22]。由于背根神经节、邻近的脊神经根及神经肌肉接头处无血－神经屏障[23]，而且三叉神经半月节处同样被血脑屏障不完全保护。当发生自身免疫介导的周围神经病时，上述部位更易被血浆中的对抗周围神经组分的自身抗体所接触，产生免疫反应。故有学者认为，与周围神经病相关的自身抗体可能导致了FOSMN综合征的感觉异常。但总的来说，上述发现提示FOSMN综合征患者中可能会发现周围神经膜表面抗体，且在周围神经病理中可能会出现炎性改变。FOSMN综合征中的感觉异常部分或许与自身免疫相关，而且在一定程度上可能对免疫治疗有效。
四、辅助检查
该病患者的上肢正中神经及尺神经传导速度测定提示运动传导速度轻度减低、末端潜伏期延长，无传导阻滞；感觉传导检查提示感觉神经动作电位(sensory nerve action potientials，SNAPs)波幅减低，上肢为著(51.9%)，上肢F波可能异常甚至不能引出。而双下肢感觉运动传导速度一般正常，SNAPs相对保留。上肢周围神经SNAPs波幅的下降提示周围神经轴索的丢失，这在目前报道几乎所有FOSMN患者中均可出现，而且与ALS患者的电生理检查结果显著不同。肌电图提示舌肌、头面部肌群、胸锁乳突肌、上下肢肌群均存在广泛的纤颤及束颤电位。运动单位电位(motor unit potential，MUP)时限增宽、波幅增高(巨大MUP)、多相波增加，运动单位募集减少。约89%的患者表现为急性或慢性进行性的失神经的过程。少数患者可能同时表现为延髓、颈段及腰骶段的下运动神经元损害。
瞬目反射异常在FOSMN的电生理检查中常具有代表性，可作为其标志性特征[17]。瞬目反射的本质为一种脑干反射，其异常检出率较角膜反射、下颌反射显著提高。绝大多数FOSMN患者(81.5%)表现为瞬目反射单侧或双侧消失。加之面神经检查提示正常的CMAP波幅及潜伏期，提示瞬目反射的异常是由于三叉神经传导通路受损所致。通常ALS患者不会出现瞬目反射的异常，除非其晚期出现双侧面神经麻痹。在经颅磁刺激检测方面，FOSMN与ALS相比无皮质过度兴奋性，这与FOSMN综合征所表现出来的主要以下运动神经元受损的特征相符。运动诱发电位中枢及外周运动传导通常正常。脑干听觉诱发电位及视觉诱发电位正常。上肢体感诱发电位提示双侧N13－N20中枢传导时间正常[24]。
FOSMN综合征患者头颅MRI通常无特异性改变，部分晚期病例可出现颈段脊髓的萎缩，这与尸检证实颈段脊髓前角神经元丢失、背根神经元变性及胶质细胞增生是相符合的[4]。脑脊液检查除少数患者可出现蛋白轻度增高外，多数患者为正常。肌肉活体组织检查[13](左股四头肌)仅表现为失神经支配的改变，无细胞色素C氧化酶染色缺失、异常烟酰胺腺嘌呤二核苷酸染色纤维及肌纤维内葡聚糖小体聚集等现象，提示神经源性损害。腓肠神经活检[17]提示轴索的重新分布，合并较大直径有髓神经纤维的丢失，且无白细胞共同抗原、CD45Ro、CD20及CD68阳性的炎性细胞浸润，亦未发现血管壁纤维素样坏死等血管炎表现及淀粉样物质沉积。眉骨上皮肤(眶上神经支配区域)活检显示表皮内有髓神经纤维密度较健康对照组有所减低，提示FOSMN综合征可能选择性侵及了三叉神经有髓纤维，而无髓纤维并未累及[25]。
五、诊断及鉴别诊断
FOSMN综合征目前尚无统一的诊断标准，其诊断主要依靠临床症状及体征。由于在疾病早期仅可表现为面部感觉症状及不典型的运动症状，FOSMN综合征可能会被误诊为单纯的三叉神经感觉性神经病。当后期出现运动神经元受损，尤其合并快速进展的上运动神经元损害体征时，FOSMN综合征才有可能被确诊，其诊断周期常迁延数年。典型电生理检查表现为瞬目反射异常；神经传导提示嘴端为著的感觉运动神经元病，上肢SNAP波幅减低较下肢更重；肌电图提示为进行性的失神经改变。
感觉症状较为典型表现的患者，依赖神经电生理、影像学及特定的相关抗体检测，排除脊髓(延髓)空洞症及自身免疫性疾病(如干燥综合征)并非特别困难。其他潜在的自身免疫性神经病包括抗糖酯及抗糖蛋白抗体阳性的周围神经病，如慢性感觉性共济失调综合征也均需要被除外。
当患者以运动症状表现为主，尤其是上运动神经元受损体征出现时，ALS应首先被鉴别排除(表2)。当患者仅有下运动神经元表现时，需要鉴别诊断的疾病包括肯尼迪病、遗传性脊髓性肌萎缩，遗传性脑桥－延髓运动神经病(包括Brown－Vialetto－Van Laere综合征及Fazio－Londe综合征)及其他一些散发性的下运动神经元病。
六、治疗及预后
FOSMN综合征的致病机制尚未阐明，目前已知可能的分子机制也均倾向于神经系统变性的过程，故目前无标准治疗方案，现有的方案也仅基于个案报道。多数患者(72.7%)接受了经验性免疫调节治疗，包括IVIg、血浆置换及糖皮质激素。经统计文献报道21例接受了IVIg治疗，其中17例无效，4例在接受治疗初期获得部分缓解，其中1例合并抗Ro抗体阳性[12]，1例合并抗SGPG及抗MAG抗体阳性[4]。目前仅有1例患者在接受免疫抑制治疗无效后开始接受利鲁唑治疗[13]，但该文献中并未提供对该患者后续随访的信息。利鲁唑对于FOSMN患者能否同样有效，仍需要更多病例的观察研究。目前已知的免疫治疗均不能阻止疾病的进展。一般对晚期、重症患者不能饮食者采用留置胃管及胃造屡营养补给，对呼吸困难者应用呼吸机辅助通气等支持疗法和对症治疗。
FOSMN预后较运动神经元病稍好，文献报道平均病程为8.7(1.2～46.0)年，约1/3(10例)的患者病程超过10年以上，少数出现上运动神经元损害体征者预后欠佳。Sonoda等[4]报道1例合并锥体束征的患者，病程仅3.5年。Fluchere等[7]同样报道了1例快速进展且合并锥体束征的病例，其病程至死亡也仅有1.5年。Dalla等[17]描述了1例FOSMN合并杂合SOD1基因D90A突变的病例，其临床症状在接下来的6个月内持续加重，出现严重的吞咽困难及夜间呼吸困难。这或许可以提示病程早期上运动神经元受损体征的出现是FOSMN综合征预后不良的预测因素。
七、展望
FOSMN综合征作为新近发现的，有着独特临床表现的混合性感觉运动神经元病，目前尚无任何有效治疗的证据，神经系统变性在其发病机制中可能占主导地位，但亦无信服的证据证实FOSMN为神经－自身免疫性疾病。基于病理学研究发现，FOSMN综合征目前更倾向为ALS同时累及感觉及下运动神经元症状为主的变异型，能否作为独立的疾病分类仍需进一步研究探讨。与ALS及FTLD等其他神经系统变性疾病类似，病理性的TDP－43包涵体是该疾病的始动因素亦或是继发性产物仍未可知，该蛋白的毒性作用源于正常功能的丧失，还是来源于异常功能的获得目前仍尚无定论。与ALS患者中存在类似FTLD的行为及认知功能障碍等临床表现相类似[26]，FOSMN综合征患者可能存在轻微的、临床下的额叶功能异常的体征。为了获得其潜在的疾病分类，FOSMN综合征患者的认知功能评价是十分必要的。
由于至今未发现家族性FOSMN综合征的病例报道，故无法确定其可能的基因突变位点。更大样本量的病例采集，进一步的神经病理学的研究，抗神经节苷脂抗体的分析，尤其是与面部及延髓肌无力相关的抗体(GD1a及GT1a)的检测，新一代的基因测序技术可能为FOSMN发病机制的研究更提供进一步的支持。虽然在病程早期采取免疫调节治疗能否获益仍未可知，但考虑到其慢性进展的病程及可能造成的不良预后，经验性的免疫治疗仍是可行的。
参考文献略
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