本期主讲
袁瑞，女，博士，教授，主任医师，硕士生导师。在重庆医科大学附属第一医院从事妇产科临床、教学及科研工作30余年。临床经验丰富，熟练掌握妇产科各种常见病、多发病及疑难病的诊治。在宫腔镜诊疗领域具有丰富的理论及娴熟的操作技术。国家卫计委四级宫腔镜、腹腔镜技术培训导师，中国妇幼保健协会妇幼微创分会宫腔镜学组副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会微创生殖学组委员，重庆医学会妇产科分会盆底学组委员，重庆市医疗事故鉴定专家，擅长妇科良恶性肿瘤、宫腔内疾病、子宫内膜异位症等疾病的微创治疗。在宫腔粘连及薄型子宫内膜诊治领域做了很深入的基础和临床研究。在国内外各种重要学术刊物上发表论文50余篇，sci论著10余篇。主持国家自然科学基金1项及省部级科研课题多项。
【本期课程视频】
宫腔粘连(IUAs)其定义为由创伤、感染等原因引起子宫内膜特别是基底层内膜损伤，导致宫腔粘连甚至闭锁的一种疾病。近年来，随着人工流产次数的增多IUAs的发病率呈现明显的上升趋势，对我国女性生殖及身心健康造成严重危害，给妇产科临床工作造成较大困扰。为满足临床工作的需求，帮助大家有更深入的认识。今天的【每周一课】栏目我们特别邀请了来自重庆医科大学附属第一医院的袁瑞教授为大家讲述“IUAs术后不同剂量雌激素对子宫内膜及卵巢功能的影响”。
【课程亮点】
一、国内宫腔粘连的发病情况
宫腔粘连（intrauterine adhesions,IUAs）又称Asherman综合征，是子宫内膜基底层严重损伤后，宫腔局部或全部粘连/纤维化的疾病的一组疾病；是子宫内膜正常修复与纤维化失衡的结果；是宫腔操作后（尤其人工流产）不孕不育的重要原因。近年来，随着人工流产次数的增多，IUAs的发病率呈现明显的上升趋势。我国宫腔粘连的发病例数居世界第一。
二、宫腔粘连的治疗
宫腔粘连患者子宫内膜基底层严重受损，导致子宫局部缺血、低氧及炎症反应，使得内膜细胞和腺体再生活性减低并出现纤维化组织大量增生，其主要病理组织学变化为子宫内膜纤维化及瘢痕形成，子宫内膜功能层和基层之间分界消失，内膜功能层由单层上皮和横跨宫腔的纤维粘连组织所替代，它们对性激素刺激无反应。
对宫腔粘连的治疗不仅仅是一个手术，而是一个综合性的管理。目前的治疗策略包括：第一步，手术治疗TCRA，目的在于恢复宫腔正常形态；第二步，雌孕激素序贯疗法促子宫内膜修复，预防粘连复发，预防感染，中成药辅助治疗，定期随访；第三步，指导生育，直至患者成功怀孕才能认为是这一治疗的终止。
TCRA术后，雌激素补充疗法作为一种预防再粘连和促进内膜修复的有效方法目前已被国内外临床医生广泛认可和应用。
三、雌激素在子宫内膜修复中的作用
雌激素在子宫内膜修复中的作用主要包括与雌激素受体结合，促进干细胞增殖分化，抗纤维化等。雌激素与位于子宫内膜的主要雌激素受体亚型ERα有效结合能够促进细胞内DNA和蛋白质合成，子宫内膜细胞的增殖和代谢，功能层/基底层腺体、间质及血管增生，从而使正常子宫内膜增生修复、加速裸露区上皮化而改善月经量。子宫内膜是一个拥有高度再生能力的组织，位于子宫内膜基底层的干细胞对于子宫内膜细胞的增殖代谢至关重要。研究表明，雌激素可诱导促进骨髓间充质干细胞向子宫内膜的增殖分化。同时，雌激素在肝纤维化、心纤维化和肾纤维化等众多纤维化疾病中展现出了有效的抗纤维化作用。
四、TCRA术后雌激素补充疗法
TCRA术后雌激素补充疗法作为一种预防再粘连和促进内膜修复的有效方法目前已被国内外临床医生广泛认可和应用。雌激素在IUAs中的作用如何很值得期待。而目前临床上针对IUAs缺乏统一的雌激素使用指南，导致雌激素治疗的剂量不一、疗程不一，进而造成疗效各异的局面。
1. 雌激素预处理有必要吗？
目前认为术前雌激素预处理对多种情况有意义：①用于轻度粘连的期待治疗：对美国生育学会评分标准4-5分的患者，雌激素预处理可能使内膜增厚，部分患者可成功妊娠，避免了手术；②用于评估子宫内膜对雌激素的反应性或敏感性：通过术前使用雌激素的反应可以判断术后雌激素的使用剂量；③促进残留子宫内膜的修复，雌激素能够促进基底层干细胞转化为子宫内膜细胞；④对于等待手术时机的患者，适当的治疗能够解除其恐惧心理；⑤小剂量应用补佳乐1-2mg，不影响月经周期，能刺激内膜增生而增加经量。
2. 雌激素剂量及应用时限如何把握？
目前临床上部分专家及学者认为TCRA术后应根据IUAs的严重程度给予大剂量雌激素，即中重度IUAs术后给予大剂量雌激素（9mg-12mg/d，甚至20mg/d）冲击疗法可促进子宫内膜增生修复。2016年我国专家共识提出生理剂量雌激素更有利于子宫内膜损伤后的修复，重度IUAs内膜大面积损伤，大剂量雌激素的益处和风险不得而知，建议TCRA术后尽量选择中低剂量雌激素（2mg-4mg/d）（推荐等级c）。大剂量雌激素应用是否有益？有研究显示：子宫内膜基底层严重受损后，过高的雌激素环境升高转化生长因子β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等细胞因子水平，与炎症细胞相互作用导致细胞外基质（ECM）沉积，诱导子宫内膜纤维化，促进IUAs术后再粘连的发生。因而认为大剂量雌激素不能促进严重受损的子宫内膜有效再生、修复。雌激素受体在IUAS子宫内膜表达情况目前文献较少且有争议。有研究显示ERα在受损严重的子宫内膜中表达减少，应用大剂量激素并不能有效的与雌激素受体结合。另有研究显示，雌激素受体在宫腔粘连内膜中表达增加。这种表达差异和粘连形成的时间是否有关？治疗后又如何呢？
袁教授课题组也进行了相关研究，大鼠及人子宫内膜研究结果显示IUAs子宫内膜ERα表达水平显著高于正常子宫内膜，且重度IUAs子宫内膜ERα表达水平显著高于轻度IUAs。在重庆医科大学附一院治疗56例中重度宫腔粘连患者，TCRA术后予以不同剂量雌激素治疗3个月后认为4mg/d或9mg/d雌激素对子宫内膜修复及月经改善在中重度患者中无明显差异。TCRA术后予以雌激素治疗3个月后子宫内膜ERα mRNA表达水平均显著下降。中度IUAs患者不同剂量雌激素对子宫内膜组织中ERα表达无差别，而重度患者中9mg/d治疗后下降幅度更明显。9mg/d的剂量是否合适，使用时限及长期应用对内膜是否有益等问题有待通过增加病例数，细化剂量组进行比较等进一步研究。
ERα在子宫内膜中的表达高低可能提示粘连的不同时期内膜对雌激素的需求量不同。宫腔粘连形成后ERα表达增高，残留子宫内膜开放更多雌激素作用靶点，促进雌激素与ERα有效结合，促进对子宫内膜的修复称为反馈效应。随着子宫内膜的不断修复，纤维粘连组织逐渐上皮化，内膜对雌激素的渴求减弱，ERα表达逐渐下降并趋于正常，称为饱和效应。这反应了内膜生长的自身调控机制，而在受体下降情况下再使用大量雌激素是否有益？袁教授提出：最优剂量选择应该是在最短的时间，实现最有效的修复。而这一剂量的选择需要更多的临床经验积累和大样本病例研究。
3. 雌激素剂量对卵巢功能有何影响？
对以上56例IUAs患者术后黄体期检测FSH、E2、P等结果显示大剂量EV对排卵有明显的抑制作用，且抑制率随雌激素剂量增大而增加。三个疗程后采集静脉学测定激素水平大剂量对抑制排卵有明显的后遗作用，停药后患者不易立即恢复排卵，且抑制率随雌激素剂量增大而增加。
此外，大剂量雌激素补充治疗还增加子宫内膜癌、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、乳腺增生、肝肾功能损害、血栓形成、心脑血管疾病等风险。
因此，大剂量雌激素在中重度IUAS长期治疗中无明显优势，重度IUAS术后可以考虑短期应用大剂量雌激素，应关注大剂量雌激素明显抑制卵巢排卵及后遗排卵抑制效应，大剂量雌激素与内膜纤维化的关系有待验证。大剂量雌激素可能增加子宫内膜癌、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、乳腺增生、肝肾功能损害、血栓形成、心脑血管疾病等风险。因此，临床上选择大剂量雌激素治疗应慎重，避免长期使用。
IUAs术后随访很重要，应该根据宫腔镜二探、月经量、内膜厚度等情况酌情调整激素的剂量，而非从一而终。袁教授分享的IUAs术后雌激素治疗经验：对于轻度IUAs采用2mg，qd*21d，中度IUAs采用2mg，bid*21d，重度IUAs采用2mg，tid*21d，最后10天加安宫黄体酮2mg,bid的疗法。同时建议根据患者情况适时酌情调整雌激素剂量。治疗的最终目的是促进生育，且越早越好。随访过程中可采用B超监测内膜厚度，达7-8mm左右时可建议备孕。
小结：
1、大剂量雌激素在中重度IUAs长期治疗中无明显优势；
2、重度IUAs术后短期应用大剂量雌激素可以考虑；
3、大剂量雌激素明显抑制卵巢排卵及后遗排卵抑制效应；
4、大剂量雌激素与内膜纤维化的关系有待验证；
5、大剂量雌激素可能增加子宫内膜癌、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、乳腺增生（癌）、肝肾功能损害、血栓形成、心脑血管疾病风险。
宫腔粘连的规范治疗是我们面临的一大挑战，应及时避免盲目治疗、过度治疗及无效治疗，临床中应强调其个体化治疗、综合化管理。
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