如前所述，甲状腺乳头状癌中互斥性存在BRAF V600E突变和RAS突变，可体现在临床和形态学方面有差异。这种二元分类框架导致了整个相关肿瘤分类的改变，如滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤分为BRAF V600E样和RAS样。本期请看关于甲状腺结节中RAS突变的相关内容介绍。
关键词
甲状腺 RAS 突变
提要
RAS 突变甲状腺结节主要表现出滤泡结构，并由广泛的组织病理学诊断组成，范围从腺瘤/增生结节到高危甲状腺癌。
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甲状腺结节中的RAS突变
临床工作中常遇到滤泡细胞来源的甲状腺结节，据估计2-6%的人具有可触及的甲状腺结节。常规体检正常个体用高分辨率超声进行筛查，检出甲状腺结节的几率增加至68%。检出甲状腺结节后就会担心是不是甲状腺癌，幸运的是，仅约5-10%的甲状腺结节为恶性。对于甲状腺结节评估来说，最准确且性价比最高的方法是细针抽吸（fine-needle aspiration，FNA）。
为了FNA报告的标准化并指导恰当处理，2009年甲状腺细胞病理报告Bethesda方案引入了广泛接受的报告方案，即与估计的恶性风险相关的6个诊断分类。这一方案也并非完美无缺，因为部分FNA结果（高达25-30%）会归为恶性风险变异较大的中间类型，具体如Bethesda分类III类（恶性潜能未定的非典型/滤泡性病变）恶性风险6-18%、IV类（滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤）恶性风险10-40%，V类（可疑恶性）恶性风险45-60%。
目前，通过商用癌基因检测方案（oncogene panels）评估中间类型细胞学标本的做法已成为术前风险评估的常用补充。在甲状腺结节内查见特殊突变或基因融合，则可能会影响对病例进行随访的处理方案，而改为如诊断性切除、治疗性甲状腺切除。细胞学结果为中间类型的甲状腺结节内最常见查出的分子改变是RAS基因家族的点突变。
RAS基因家族包括三个高度同源基因，分别为H-RAS、K-RAS、N-RAS。RAS基因编码具有GTP酶活性的高度相关蛋白，具体位于细胞膜内侧面。RAS蛋白具有两种状态，即无活性（GDP结合）、有活性（GTP结合）两种；有活性的情况下，RAS蛋白触发几种下游的效应因子，如MAPK通路及PI3K-AKT-mTOR通路。一旦发生活化性突变，则RAS基因编码一个抗GTP酶水解的蛋白，从而使得RAS蛋白一直处于有活性的GTP结合状态、并因此而导致下游信号通路活化。
RAS突变和甲状腺肿瘤发生之间的关系，可追溯至二十世纪八十年代，也就是那时候在甲状腺癌中首次描述了RAS突变，主要是在滤泡性甲状腺癌。后续RAS基因的全部三种突变异构体都报道为良性和恶性甲状腺肿瘤中的驱动性分子事件，且N-RAS似乎是最常见突变异构体，具体为61号密码子中谷氨酰胺被精氨酸取代（NRAS Q61R）。
甲状腺结节内存在RAS突变并不能证实病变为恶性，因为这一改变可见于多种组织病理学诊断中，从腺瘤样/增生性结节、至高危型甲状腺癌均可。正因为不同的甲状腺肿瘤中均可出现这一分子改变，因此应主要注意两个问题。第一，RAS突变的确切发生率很难评估，因为不同研究中纳入病例的肿瘤组织学类型变化较大。第二，细胞学结果为中间类型的甲状腺结节如仅凭RAS结果进行判读，其阳性预测值很难确定。有报道称，Bethesda III、IV、V类结节中不同研究所得出的RAS突变阳性预测值变化极大，23项研究中的结果分别为0%至100%、28%至100%、0%至100%；这就限制了临床将RAS突变作为恶性判定独立指标的实际应用。细针穿刺标本分子检测确定为RAS突变肿瘤切除后，大部分为良性或低危型甲状腺肿瘤。因此，有人认为细胞学结果为中间类型、临床及影像学无恶性提示的甲状腺结节中仅有RAS突变时，应采取相对保守的手术方案、甚至可以观察。
图2. 具有滤泡状结构、但组织病理学诊断不同的四种病变，均有RAS突变：（A）腺瘤样/增生性结节；（B）滤泡性腺瘤；（C）NIFTP；（D）滤泡癌。
RAS突变合并其他突变的时候，则是另外一番景象了，尤其端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因启动子突变。TERT基因编码端粒酶的催化蛋白亚基，后者的功能是通过在染色体末端加入TTAGGG的串联重复序列而维持染色体完整性及基因组稳定性。大部分体细胞分化的细胞中，TERT活性自然状态下是静息的；端粒酶达到临界长度时，细胞进入复制性衰老（replicative senescence）。多种类型的癌中，TERT通过启动子突变而转录激活，甲状腺癌中最常见的两个热点突变是C228T、C250T，前者更为常见。TERT启动子突变与高分化甲状腺癌的侵袭性行为、进展为低分化和/或未分化（间变性）甲状腺癌显著相关。这一相关性使得TERT启动子突变分析已整合入甲状腺细胞学标本致癌基因检测方案。因此，RAS突变的甲状腺结节同时有TERT启动子突变，则应手术切除，因为很可能是侵袭性强的癌。不过，目前的指南中仍未将TERT状态整合入甲状腺癌的术后风险分层，这一突变应结合其他临床病理危险因素综合分析。
与RAS突变协同、且似乎增加恶性风险的其他基因还有TP53和EIF1AX。
RAS突变的甲状腺肿瘤即使并非全部、也大部分表现为滤泡结构。这可能是仅RAS突变作为恶性标记时相关结果不一致的原因之一。癌基因检测方案提供了RAS突变的客观证据，这与甲状腺滤泡性病变组织学诊断中广为人知的主观性、意见不一不同。
未完待续
参考文献
Hernandez-Prera JC. Molecular Pathology of Thyroid Tumors: Old Problems and New Concepts.Surg Pathol Clin. 2021;14(3):493-506.
doi:10.1016/j.path.2021.05.011
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