导读
葡萄胎，又称水泡状胎块，是因特殊遗传学改变而导致以绒毛水肿、滋养细胞增生为特征的异常妊娠。葡萄胎与非葡萄胎的鉴别、葡萄胎的准确分类（完全性葡萄胎、部分性葡萄胎）具有重要临床意义和研究价值，但仅凭形态学做出判断则有一定主观性。来自Johns Hopkins的著名病理专家Ronnett近日在《Archives of Pathology &Laboratory Medicine》杂志就葡萄胎相关问题进行了详尽讲述。为帮助大家更好的理解相关问题，我们将该文中要点编译整理、分次介绍如下。
葡萄胎及非葡萄胎诊断中的免疫组化p57检测
P57是母系基因CDKN1C被父系印迹（imprinted）后的蛋白产物（基因印迹是指某些基因呈不遵从孟德尔定律的亲源依赖性单等位基因表达，其另一等位基因不表达或表达极弱，具有这种现象的基因被称为印迹基因）。包括早期型在内的完全性葡萄胎由于缺乏母系遗传学物质，因此其绒毛滋养细胞、绒毛间质细胞均不表达p57（或仅极少表达）。相反，由于部分性葡萄胎和非葡萄胎的妊娠具有母系遗传学物质，因此上述细胞中弥漫性表达p57。免疫组化中p57结果的解读可重复性也很好，因此这一差异性在完全性葡萄胎和部分性葡萄胎及非葡萄胎的鉴别中作用很大。不过，免疫组化检测p57无法鉴别部分性葡萄胎和非葡萄胎，因为这两类病变中均存在母系基因成分。
图1. 完全性葡萄胎中，由于全部是父系基因而无母系基因，因此绒毛滋养细胞及间质细胞均不表达p57。
图2. 部分性葡萄胎中，由于存在母系基因，因此绒毛滋养细胞及间质细胞均表达p57。
图3：非葡萄胎妊娠，由于遗传学物质为双亲来源，存在母系基因，因此绒毛滋养细胞及间质细胞均表达p57。
免疫组化p57的解读，需确定绒毛滋养细胞、绒毛间质细胞以及中间滋养细胞、母体蜕膜中是否有细胞核的着色。如绒毛滋养细胞、绒毛间质细胞的细胞核完全不着色，或仅局灶着色（目标细胞核着色＜10%），则判读为p57免疫组化阴性。同时还需注意对中间滋养细胞和/或母体蜕膜细胞中细胞核着色的有无进行判读，以做阳性内对照。
完全性葡萄胎时中间滋养细胞表达p57，可能与遗传学表观relaxation（epigenetic relaxation）有关。如前述细胞类型中细胞核弥漫（＞50%）表达p57，则仍应判读为p57免疫组化阳性。
免疫组化p57结果一般比较直接：绒毛滋养细胞及间质细胞几乎均一表现为阴性或阳性；局灶阳性、着色不一致等情况并不常见。少数研究称二倍体及三倍体完全性葡萄胎中，有少数病例会出现绒毛滋养细胞及绒毛间质细胞散在（<10%）细胞核阳性；这种情况仍诊断为完全性葡萄胎。
图4. 早期完全性葡萄胎，p57阴性。绒毛滋养细胞和间质细胞阴性，但中间滋养细胞阳性，且这种情况可作为阳性内对照。该例经遗传学检测证实为单纯父源性。
图5. 部分性葡萄胎，p57阳性。绒毛滋养细胞及间质细胞阳性。该例经遗传学检测证实为双雄三倍体。
图6. 三倍体所致的绒毛形态异常，非葡萄胎。绒毛滋养细胞及间质细胞p57阳性。该例特征类似部分性葡萄胎，且免疫组化结果无法鉴别。遗传学检测证实该例遗传学物质为双亲源性，但染色体具有三体。
需要注意的是，作为阳性内对照的中间滋养细胞和蜕膜组织阳性时，也应仔细判读其阳性程度；且应仅为细胞核着色，而无胞质的非特异性着色。如胞质出现非特异性着色，则完全性葡萄胎中绒毛的细胞滋养细胞和/或间质细胞也会有不同程度的胞质着色，可能会因此而误判为p57阳性、进而漏诊完全性葡萄胎。
图7. 绒毛表现为完全性葡萄胎的特征。
图8. 图7中病例原单位免疫组化p57，绒毛中细胞滋养细胞及间质细胞判为p57阳性，因此对形态学诊断提出了质疑并行会诊。仔细观察切片中蜕膜组织p57染色，其着色程度比常规结果要强、且胞质有非特异性着色，提示这一阳性结果或许并不可靠。
图9. 图7中病例，会诊实验室重新进行p57免疫组化检测，结果为阴性（右上角为中间滋养细胞、阳性内对照）；因此证实形态学诊断完全性葡萄胎是准确的。右侧为会诊实验室免疫组化切片中蜕膜组织的p57免疫组化结果，细胞核着色、且胞质无非特异性着色。遗传学检测也证实本例仅有父源性基因成分。
除上述典型的弥漫阳性着色之外，偶见某些其他阳性着色方式。绒毛滋养细胞及间质细胞局灶细胞核着色（10-50%），则视为“局灶阳性”。据本文作者所述，这种情况仅见于部分性葡萄胎及非葡萄胎，不会出现于经分子检测证实的完全性葡萄胎。
如具体某绒毛中的细胞滋养细胞阳性、而间质细胞阴性，或与此相反的细胞滋养细胞阴性、间质细胞阳性（前者更多见），则判为p57免疫组化结果“不一致”（ discordant）。这种结果是父系/双亲嵌合胚胎的特征，根据细胞内有无母系基因而出现p57的表达与否。
如有两种形态表现不同的绒毛、且着色结果也不一样（如一组为典型阴性，另一组为典型阳性），此时则为p57免疫组化结果具有异质性（divergent），这种情况可见于双胎妊娠：其中一个为典型的父源性二倍体完全性葡萄胎，因此p57阴性；另一个则为典型的双亲性二倍体非葡萄胎，因此p57阳性。
还有一种p57表达具有异质性（且也存在上述不一致）的情况是伴葡萄胎成分的父系/双亲嵌合胚胎，这种情况下非葡萄胎的父系/双亲嵌合胚胎p57表达不一致（一般细胞滋养细胞阳性、而绒毛间质细胞阴性），而葡萄胎成分则p57阴性、符合完全性葡萄胎的特点。
图10. 伴葡萄胎成分的父系/双亲嵌合胚胎。A：图中可见两种绒毛成分，一种为水肿、增大的绒毛，伴滋养细胞增生；另一种为少量水肿绒毛，无滋养细胞增生。这种情况可误判为部分性葡萄胎。
图11. 图10病例中，无滋养细胞增生的绒毛成分免疫组化p57结果不一致，即绒毛滋养细胞阳性、绒毛间质细胞阴性，表明这些绒毛既有父系遗传学成分（p57-），又有双亲遗传学成分（p57 ）。遗传学检测也证实这种成分具有双亲的遗传学成分。
图12. 图10病例中伴滋养细胞增生的绒毛为p57阴性，提示这是符合完全性葡萄胎的葡萄胎成分。遗传学分析也证实这种成分仅有父系遗传学成分。
图13. 图10病例中，部分绒毛既有葡萄胎特征、又有双亲嵌合特征。
除上述阳性着色外，罕见情况下还可遇到p57表达异常保留（aberrant retention）或异常缺失的情况。有两例经分子检测证实的父系完全性葡萄胎出现了p57的弥漫阳性表达，其原因是母体的p57基因所在11号染色体保留所致。有两例经分子检测证实的部分性葡萄胎具有p57的表达缺失，其中一例为双父系的三倍体、一例为三父系的四倍体；其p57表达的缺失均为母体11号染色体缺失。
图14：p57异常表达实例。本例为p57异常表达的完全性葡萄胎，其原因为母体的p57基因所在11号染色体保留所致。其绒毛为典型葡萄胎的特征，但p57在绒毛细胞滋养细胞及间质细胞弥漫阳性。遗传学分析证实除11号染色体外，其余为纯粹父源性妊娠，而11号染色体为三体：两条父源性，一条母源性。
图15：p57异常表达实例。本例为部分性葡萄胎，但出现了异常的p57表达缺失，其原因是母源性11号染色体的丢失。本例绒毛形态提示早期完全性葡萄胎，且免疫组化p57表达缺失也支持这一诊断；但遗传学检测证实除11号染色体外其余均为双父源性的三倍体妊娠，11号染色体为双父源性的二倍体。
参考文献
Hydatidiform Moles: Ancillary Techniques to Refine Diagnosis[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2018,142(12):1485-1502.
DOI:10.5858/arpa.2018-0226-RA
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