妊娠滋养细胞肿瘤（一）

导读

按照2014年版女性生殖器官肿瘤世界卫生组织分类，妊娠滋养细胞疾病从广义上可分为葡萄胎和非胎块病变。其中葡萄胎包括部分性、完全性及侵袭性；非胎块病变则包括绒毛膜癌、起源于种植部位中间滋养细胞的病变（胎盘部位过度反应、胎盘部位滋养细胞肿瘤）和源于绒毛膜型中间滋养细胞的病变（胎盘部位结节、上皮样滋养细胞肿瘤）。其中妊娠滋养细胞肿瘤，即绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤各自具有不同的病理学表现，并对应不同的治疗方案和临床预后。因此这组肿瘤虽然并不多见，但病理准确诊断并区分具有重要临床意义。

近期，耶鲁大学医学院病理专家惠培教授在美国病理学会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就妊娠滋养细胞肿瘤的病理诊断及鉴别诊断等问题撰写了专门综述，文章已提前在线网络发表。为帮助国内病理医师加强对相关问题的理解，我们特将该文中要点编译介绍如下。

（一）  绒毛膜癌（gestational choriocarcinoma）

1.临床表现

妊娠滋养细胞肿瘤中最常见的即绒毛膜癌。患者年龄分布宽泛，但主要见于育龄期，平均年龄30岁。肿瘤与妊娠的关系多种多样：50%发生于足月妊娠后，25%发生于水泡状胎块妊娠后，其余类型妊娠后占25%。完全性水泡状胎块后发生绒毛膜癌的风险约为2-3%，部分性水泡状胎块后发生绒毛膜癌的风险虽然存在，但却较低（0.1-0.5%）。水泡状胎块后发生绒毛膜癌者，与水泡状胎块确诊的时间间隔平均为13个月（1-48个月不等）；足月妊娠后发生绒毛膜癌者，大部分患者与生产的时间间隔为1-3个月。

症状方面最多见为阴道出血；对于宫外播散（如肺、肝脏、中枢神经系统、胃肠道）患者，则宫外出血性事件可能是首发表现。血清中人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）升高程度在患者中的变化很大。

2.病理诊断

绒毛膜癌一般表现为子宫巨大的破坏性肿物，伴广泛出血及坏死。常见肌层深部浸润，并可导致子宫穿孔。原发绒毛膜癌也可发生于宫颈、输卵管、或其他可发生异位妊娠的部位。

组织学上绒毛膜癌表现为累及子宫肌层的弥漫性浸润、或实性破坏性生长。增生的肿瘤细胞为不同类型的滋养细胞，表现为两种或三种生长方式：单核肿瘤细胞呈片状或条索状，周围有一圈多核的合体滋养细胞。瘤细胞中等或较大，胞质丰富、嗜双色或嗜酸性，也有些体积相对较小的细胞滋养细胞。局灶也可出现多种肿瘤细胞杂乱排列的区域。细胞多形性显著，细胞核增大，几乎总是可以见到大量核分裂。肿瘤细胞巢经常在中央出现出血、坏死，仅周边存在数量不等的瘤细胞。常见脉管内瘤栓。

图1. 绒毛膜癌；该肿瘤特征性的形成实性、破坏性肿物（A）；肿瘤细胞为单核的中间滋养细胞/细胞滋养细胞呈双相或三相的增生，周围为一圈多核的合体滋养细胞（B、C）；一般总是存在显著的细胞学异型性（D）。

免疫组化合体滋养细胞弥漫强阳性表达hCG、HSD3B1；中间滋养细胞表达Mel-CAM、HLA-G、MUC-4。同时瘤细胞表达AE1/AE3。Ki-67增殖指数一般高于90%。

3. 早期（early form）绒毛膜癌

文献中早已证实足月妊娠的胎盘中可发生原位（in situ）或胎盘内（intraplacental）绒毛膜癌。以转移性绒毛膜癌为首发表现的病例中，复查胎盘可能会发现有胎盘内的原发病变，这类病变大体可表现为出血性梗死、或质脆的乳头，乃至实性病变。原位绒毛膜癌、尤其1cm以下病变，病理医师完全可能会漏诊，但这类患者则可能表现为貌似“正常妊娠”后出现子宫的绒毛膜癌、甚至转移性绒毛膜癌。有鉴于此，建议应对足月妊娠的胎盘每5mm间隔切开进行彻底检查，以检出这类原位绒毛膜癌。

水泡状胎块妊娠后的绒毛膜癌可在病变较早期出现。刮宫标本中可遇到所谓水泡状胎块内的绒毛膜癌（intramolar choriocarcinoma），表现为完全性水泡状胎块中绒毛周围围绕显著非异型的滋养细胞，局灶出现前述两种至三种生长方式，类似绒毛膜癌。罕见的情况下，（首次刮宫、或随访刮宫时）完全刮除的水泡状胎块中增生的滋养细胞出现侵袭性、而无绒毛组织，可表现出显著的细胞学异型性及组织异型性，类似孤立的（in isolation）绒毛膜癌。

图2. 妊娠绒毛膜癌的早期形式：刮宫标本中出现显著异型的滋养细胞，无绒毛；免疫组化Ki-67增殖指数较高。 

侵袭性水泡状胎块相比完全性水泡状胎块来说，滋养细胞异型增生更加显著。子宫切除标本中可见局灶侵及肌层的滋养细胞增生，并伴显著细胞学异型性，可伴或不伴水泡状胎块的绒毛组织。这类病变可能是一种早期绒毛膜癌的表现。

图3. 侵袭性葡萄胎，伴向早期绒毛膜癌转化的形态学证据，如肌层浸润、显著的滋养细胞增生。

需要指出的是，这类早期的绒毛膜癌最初诊断为水泡状胎块后，只要患者血清hCG持续异常，很多并未经组织学诊断即接受了治疗。根据2014年版女性生殖器官肿瘤世界卫生组织分类中妊娠滋养细胞肿瘤分类，这类患者考虑为持续性滋养细胞疾病/肿瘤，应进行化疗。因此，刮宫标本中无法鉴别残余绒毛的滋养细胞增生和早期绒毛膜癌、且无法再取组织进一步鉴别证实时，可诊断为“非典型滋养细胞增生，符合持续性滋养细胞疾病、或妊娠滋养细胞肿瘤”，且这对于临床治疗来说也已足够。

4.鉴别诊断

妊娠绒毛膜癌必须与生殖细胞来源或体细胞来源的对应非妊娠性病变鉴别。非妊娠绒毛膜癌一般见于儿童及40岁之前的年轻成人，且与妊娠无关。实际工作中，不孕患者（nulligravidae）的绒毛膜癌默认为（by default）非妊娠绒毛膜癌。患者常表现为附件包块、下腹部疼痛，类似异位妊娠；罕见的情况下出现腹腔积血。儿童患者血清hCG升高可导致性早熟。非妊娠绒毛膜癌一般表现为混合性生殖细胞肿瘤的成分之一，可见于卵巢、沿中线的性腺外部位，罕见情况下发生于输卵管，是由移行（migrating）的生殖细胞转化而来。绝经后患者的非妊娠绒毛膜癌几乎均为子宫内膜混合性癌的成分之一，其中最多见组织学类型为子宫内膜样癌的成分。

一般说来，由于存在非绒毛膜癌成分（即其他生殖细胞肿瘤成分、或上皮来源的恶性肿瘤）、临床无妊娠相关病史、或发生于青春期前儿童，因此非妊娠绒毛膜癌的诊断并不困难。但如肿瘤组织学成分单一，或发生于不常见部位、甚至首诊表现为转移性病变，则诊断就极为困难了。发生于年轻女性子宫外、仅为绒毛膜癌时，如妊娠情况未明，则不要轻易推测为生殖道来源。广泛取材寻找有无非绒毛膜癌成分非常关键。组织学表现仅为绒毛膜癌时，免疫组化并无帮助。不过，由于妊娠的原因，妊娠绒毛膜癌会有患者自身组织所不存在的父本单倍体基因组，因此DNA分型可明确区分出生殖细胞来源或体细胞来源的非妊娠绒毛膜癌。

非妊娠绒毛膜癌相比妊娠绒毛膜癌来说，出现局部广泛浸润的可能性更高；通过淋巴道转移的可能性更高，而妊娠绒毛膜癌大多通过血性转移。此外，非妊娠绒毛膜癌对妊娠滋养细胞疾病所用的传统化疗方案更加耐药。根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）的意见，非妊娠绒毛膜癌患者应进行铂类为主的多药化疗，而不必考虑分期及其危险因素评分；而妊娠绒毛膜癌患者则需严密评估，分为低风险及高风险两组并相应实施甲氨蝶呤为主的单药或多药联合化疗。

早孕刮宫标本中，局灶可含有簇状分布的高增殖活性中间滋养细胞、合体滋养细胞而无绒毛，可类似绒毛膜癌。不过，早孕中的滋养细胞组织数量较少，且尽管可有一定程度的细胞异型性，但并无绒毛膜癌中的显著异型性。完全性水泡状胎块的刮宫标本中可有局灶显著异型的滋养细胞增生，这种情况下与前述早期绒毛膜癌实际无法鉴别，可能是向早期绒毛膜癌转化的表现。

绒毛膜癌与胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤的鉴别具有临床意义，因为其临床治疗不同。与绒毛膜癌不同，胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤化疗不敏感，需子宫切除。最近有水泡状胎块病史、血清β-hCG高、组织学特征、免疫组化hCG弥漫阳性均为绒毛膜癌的特征。不过，非特殊类型绒毛膜癌可含有极小灶的胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤分化，此时应考虑诊断为混合型妊娠滋养细胞肿瘤。

参考文献

Gestational Trophoblastic Tumors: A Timely Review of Diagnostic Pathology[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2018.

DOI:10.5858/arpa.2018-0234-RA