导读
按照2014年版女性生殖器官肿瘤世界卫生组织分类，妊娠滋养细胞疾病从广义上可分为葡萄胎和非胎块病变。其中葡萄胎包括部分性、完全性及侵袭性；非胎块病变则包括绒毛膜癌、起源于种植部位中间滋养细胞的病变（胎盘部位过度反应、胎盘部位滋养细胞肿瘤）和源于绒毛膜型中间滋养细胞的病变（胎盘部位结节、上皮样滋养细胞肿瘤）。其中妊娠滋养细胞肿瘤，即绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤各自具有不同的病理学表现，并对应不同的治疗方案和临床预后。因此这组肿瘤虽然并不多见，但病理准确诊断并区分具有重要临床意义。
近期，耶鲁大学医学院病理专家惠培教授在美国病理学会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就妊娠滋养细胞肿瘤的病理诊断及鉴别诊断等问题撰写了专门综述，文章已提前在线网络发表。为帮助国内病理医师加强对相关问题的理解，我们特将该文中要点编译介绍如下。
（三） 上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor）
1. 临床表现
上皮样滋养细胞肿瘤是妊娠滋养细胞肿瘤中最罕见的类型，是平滑绒毛膜（chorionic laeve）处中间滋养细胞恶性转化所致。该肿瘤见于15-48岁女性，患者平均年龄36.1岁。有相当一部分患者为绝经前及绝经后患者。67%有妊娠史，16%有自发流产史，16%有水泡状胎块病史。既往妊娠与上皮样滋养细胞肿瘤的时间间隔为1-15年不等，平均6.2年。80%的病例可见血清hCG轻至中度升高（低于2500mIU/mL）。最常见症状为阴道流血或月经过多，也可出现停经。与妊娠绒毛膜癌癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤相比，50%的上皮样滋养细胞肿瘤发生于宫颈或子宫下段。上皮样滋养细胞肿瘤还可发生于子宫外，如输卵管、卵巢、盆腔腹膜。25%的患者术后会出现转移，累及阴道、肺部、肝脏、胆囊、肾脏、胰腺、脊柱等。
2. 病理诊断
如前所述，约半数病例发生于宫颈或子宫下段。肿瘤一般形成散发结节或囊性出血性肿物，向深部浸润周围结构。肿瘤大小0.5-5cm，切面灰白至棕色，伴程度不等的出血及坏死。常见溃疡及瘘管形成。
上皮样滋养细胞肿瘤呈结节状、膨胀性生长，肿瘤细胞相对均一，中等大小，排列呈巢状、条索状或大片状。肿瘤边界清晰是其特点之一。肿瘤细胞胞质中等，呈细腻颗粒状、嗜酸性至透明样，细胞膜清晰可见，细胞核圆形、伴小核仁。肿瘤中大部分区域可见中等程度细胞核异型性，每10个高倍视野核分裂0-9个不等，但也有高达48个的报道。肿瘤部分细胞巢中央存在嗜酸性透明样物质也是其特点之一，类似角化。常见广泛坏死或地图样坏死。
图8. 上皮样滋养细胞肿瘤形态学特点：上皮样中间滋养细胞形成巢状，膨胀性生长。
图9. 上皮样滋养细胞肿瘤，肿瘤巢间混杂有退行性变的透明样物质，类似角化型鳞状细胞癌。
图10. 上皮样滋养细胞肿瘤，图示地图样坏死。
上皮样滋养细胞肿瘤中还有些非常独特的病理学特点，如肿瘤周围可散在蜕膜样变的良性间质细胞。病变累及宫颈时，上皮样滋养细胞肿瘤常累及黏膜面或腺上皮，因此形似高级别鳞状上皮内病变。
上皮样滋养细胞肿瘤免疫组化弥漫表达H3D3B1、HLA-G、p63、cyclin E、CD10、inhibin-α、EMA、CK（如CK18、CAM5.2、AE1/AE3）。Mel-CAM、hPL则仅个别细胞表达；Ki-67增殖指数一般高于10%。
3. 鉴别诊断
50%以上的上皮样滋养细胞肿瘤发生于宫颈或子宫下段，且该肿瘤可发生于妊娠多年以后，甚至发生于围绝经期及绝经后女性。因此该肿瘤最重要的鉴别诊断为宫颈鳞状细胞癌。无明确的鳞状上皮内病变、无真正的鳞状分化证据（角化形成、细胞间桥），肿瘤周边有蜕膜样变的间质细胞，免疫组化支持滋养细胞分化，均为上皮样滋养细胞肿瘤的诊断特征。临床上血清hCG升高也支持上皮样滋养细胞肿瘤诊断。鉴别困难的病例，还可进行肿瘤组织DNA检测，因为妊娠滋养细胞肿瘤中可检出父本的遗传学物质。
胎盘部位结节是平滑绒毛膜中间滋养细胞的非肿瘤性增生，曾有专家提出是上皮样滋养细胞肿瘤对应的良性疾病。一般仅为刮宫标本中偶见，大体表现为单个或多个界清、大小不足5mm的卵圆形结节或斑块。组织学上表现为数量不等的中间型滋养细胞杂乱分布，呈单个细胞或条索状分布于大量透明样间质中。结节中央一般细胞数量少，核分裂低。免疫组化表达hPL、inhibin-α、p63、CD10、CAM5.2、AE1/AE3及EMA，与上皮样滋养细胞肿瘤类似。大部分病例中vimentin强阳性。Ki-67增殖指数低于8%。
非典型胎盘部位结节是最近提出的，指形态学特征介于典型胎盘部位结节和上皮样滋养细胞肿瘤之间的滋养细胞病变。其组织学特点有：结节相对较大（5-10mm），细胞密度增加，细胞核异型性显著，核分裂增加，Ki-67增殖指数8-10%。已有少数报道称该病变表达cyclin E。
图11. 非典型胎盘部位结节。病变大于5mm（A），细胞密度增加、且可见显著核异型、核分裂增加（B-E），Ki-67增殖指数为8-10%（F）。
目前认为非典型胎盘部位结节是妊娠滋养细胞肿瘤的直接前驱病变。胎盘部位结节与其相邻滋养细胞肿瘤之间的移行已有报道。最近也报道了一例20岁女性非典型胎盘部位结节转化为恶性上皮样滋养细胞肿瘤的病例，患者刮宫诊断为非典型胎盘部位结节后迅速出现了肺部转移病灶。近期对21例非典型胎盘部位结节病例的研究中，有3例同时或后续出现了恶性滋养细胞肿瘤：1例同时伴有胎盘部位滋养细胞肿瘤，1例在16个月后出现了胎盘部位滋养细胞肿瘤，1例6个月后确诊为上皮样滋养细胞肿瘤。因此，对于非典型胎盘部位结节患者应进行影像学检查排除有无占位性病变，并积极随访（如检测血清hCG）。
上皮样滋养细胞肿瘤与上皮样平滑肌肉瘤及其他平滑肌源性肿瘤的鉴别，有了免疫组化协助并不困难。其他罕见情况下，有时还需鉴别低分化子宫内膜癌伴局灶合体细胞分化，加做免疫组化后一般也完全可以鉴别。
小结
妊娠滋养细胞肿瘤的病理诊断困难，主要原因在于相对少见、且与其他常见妇科肿瘤具有显著的形态学重叠。不过，从临床治疗角度来说，精确诊断非常关键：妊娠绒毛膜癌对于化疗敏感，而上皮样滋养细胞肿瘤、胎盘部位滋养细胞肿瘤手术切除后预后也很好。熟悉相关临床表现、组织学形态，并辅以必要的免疫组化，是准确诊断的必要条件。
参考文献
Gestational Trophoblastic Tumors: A Timely Review of Diagnostic Pathology[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2018.
DOI:10.5858/arpa.2018-0234-RA
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