一例乳腺非典型腺肌上皮瘤病例分享

引言

乳腺腺肌上皮肿瘤是一种少见的乳腺腺上皮肌上皮双向分化的肿瘤，在2019年第五版WHO乳腺分类中，将腺肌上皮肿瘤分为腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma,AME）和恶性AME[1]。由于其发病率低、镜下形态学多种多样，长期以来国内外文献报道较少，缺乏统一的诊断标准。2021年Emad Rakha等在Histopathology上发表的关于乳腺腺肌上皮瘤的分类建议，将腺肌上皮肿瘤进一步分为良性、非典型性和恶性AME[2]，对乳腺腺肌上皮瘤提出了新认识，特别是非典型性AME的提出，引起了广泛讨论，目前对于病理诊断标准尚存在一定的争议和困惑。本期由来自青岛大学附属医院病理科的王成勤教授及王烨医师报道一例乳腺非典型腺肌上皮瘤，以增进对该疾病的认识和理解。

病史摘要

女，69岁，主诉：发现右侧乳房肿块3天。影像学检查：B超：右乳10点位距乳头约1.5cm见2.2×1.9×1.7cm低回声结节，局部边界欠清，形态不规则，内回声不均匀，可见不规则液性暗区，较大者范围约0.5×0.2cm。结论：右乳低回声结节，考虑乳腺癌可能（BI-RADS 4c类），建议超声引导下穿刺活检。乳腺钼靶：右乳外上象限见不规则高密度肿块影，边缘尚清，MLO位示大小约27mm×23mm。诊断意见：右乳外上象限肿物，考虑恶性病变（BI-RADS 4c类），请结合超声及临床。

01

空芯针穿刺活检

镜下见胞浆透亮的上皮样细胞增生，轻度异型，局灶见导管上皮乳头状增生及少量腺管样结构，间质硬化、玻璃样变，因穿刺组织少，建议手术切除进一步评估。

02

术中冰冻

大体检查：灰黄组织一件，大小4×3.5×2cm，切面见一融合结节，范围2×1.9cm，似有包膜，灰白质稍韧，边界尚清。

低倍镜：肿瘤呈多结节状、分叶状生长。肿瘤周围有包膜样结构，内部被纤维间隔分割成多结节状，中央区间质显著硬化。

中倍镜：部分区域可见增生的腺管样结构，衬覆柱状上皮，胞浆嗜酸，右上见胞浆淡染的细胞，呈巢团状排列。细胞呈多边形，胞界清楚，胞内含脂肪泡样结构、泡沫样、大汗腺样细胞。间质为玻璃样变的嗜酸性胶原纤维。

高倍镜：腺腔衬覆的细胞，染色较深，胞浆嗜酸，可见顶浆分泌，核呈圆形、椭圆形。周围巢团状排列的细胞，胞浆淡染或透亮，细胞巢之间可见厚厚的玻变的基底膜样物质。

 

03

石蜡镜下所见

 肿瘤呈多结节状、分叶状生长，被增生的纤维组织包裹分隔，周边可见包膜，中央区域间质硬化。肿瘤细胞呈腺管样、乳头状、实性排列。腺管内衬上皮细胞深染，立方形或柱状，胞浆嗜酸。腺管周围及实性区细胞形态多样，呈多边形或梭形，细胞界限清楚，胞浆透明或嗜酸性，局灶有鳞化，个别呈皮脂腺样，大汗腺样，核圆形、卵圆形或不规则，可见小核仁，核分裂像约4个/10HPF。腺腔内见粉染分泌物，局灶坏死。

04

免疫组织化学染色

 腺管内衬上皮：CK7（ ），34βE12（ ），Ki67约10% ， ER（ ，70%），PR（ ，1%），HER2（0）。

腺管周围及实性区细胞：P63（ ），Calponin（ ），Ki67约15%，ER（-），PR（-），HER2（0），34βE12（-）。

05

病理诊断

（右乳肿块）腺肌上皮性肿瘤，细胞核中度异型，核分裂约4个/10HPF，部分区域肿瘤边缘不规则，伴小灶坏死，结合免疫组化结果，考虑为非典型腺肌上皮瘤。 

06

随访

患者行肿物切除术后未接受辅助治疗，目前随访2年无肿瘤复发和/转移。

讨论

在第五版WHO乳腺肿瘤的分类中，将乳腺腺肌上皮肿瘤分为了腺肌上皮瘤（AME）和恶性AME。AME通常较为罕见，可见两种细胞成分呈双相型分化，导管上皮和肌上皮均有不同程度的增生，其中肌上皮增生较为明显。肌上皮细胞呈多边形、梭形、浆细胞样、透明，围绕被覆腺上皮的小腺腔。二者可分别/同时恶性转化，称为恶性腺肌上皮瘤（AME-M）。临床上表现为境界清楚的肿块，可伴有乳头溢液、疼痛或触痛。影像上通常为圆形或分叶状，界限清楚的致密肿块，部分界限不清。大体检查为结节样，界限清楚，平均直径2.5cm，可伴有囊变、坏死和钙化。有研究报道，AME具有转移及复发潜能[1]， 发生远处转移的AME其原发灶有细胞异型性和显著的病理性核分裂像，所以建议将AME分为三类：良性、非典型性和恶性[2]。(表1)

对于AME的诊断标准一直存在有争议。通常认为，良性AME表现为围绕腺腔上皮腔隙周围的肌上皮细胞显著增生，呈层状、巢状，也可呈腺管状、小囊状、小叶状、乳头状结构；肌上皮多边形，无异型性，核分裂罕见（＜3个/10HPF）；可伴有鳞化，皮脂腺、汗腺化生，间质可硬化或梗死。经典型AME腺上皮及肌上皮细胞通常都很温和，没有细胞核异型性，核分裂不易见，但是对于那些具有一定的细胞异型性、核分裂像也相应增加，但是不足以诊断为恶性AME的腺肌上皮肿瘤，非典型AME的提出具有非常重要的价值。非典型AME的特征通常包括腺上皮、肌上皮的过度生长、细胞核有轻-中度异型，核分裂像介于3-10个/10HPF之间，有明显的嗜酸性核仁，伴或不伴轻度浸润性生长模式或局灶坏死[3]。本例除腺上皮、肌上皮过度生长以外，细胞有一定的异型性，核分裂像4个/10HPF，局灶边界欠规则，亦可见局灶坏死，但是缺乏明显的细胞异型及侵袭性生长模式[4]，所以诊断恶性证据不足，归为中间型也就是非典型AME较为合适。

免疫组织化学染色可以在不确定的情况下辅助诊断。P63、HMWK、P40及SM-MHC等可标记出增生的肌上皮细胞，CK7、ER、PR可标记出导管上皮细胞。值得注意的是，在本例免疫组化表达中，高分子量角蛋白34βE12呈现出了独特的异常表达模式：在内层的腺上皮表达，而在外层肌上皮中表达缺失，这一点与文献报道相一致[3]，但这种异常表达模式的具体机制尚不明确。

AME的鉴别诊断包括：结节性腺病，导管内乳头状瘤，梭形细胞化生性癌及浸润性癌等。结节性腺病发病年龄通常较AME年轻，体积一般比较小，常为镜下病变，沿小叶分布多灶性病灶，具有腺病背景，主要是腺管增多，肌上皮围绕腺上皮增生。导管内乳头状瘤常有树枝状分布的真性乳头，且通常以腺上皮增生为主，常见大汗腺化生。当AME增生的肌上皮呈梭形时，需要与梭形细胞化生性癌鉴别，后者多缺乏腺管结构。若AME增生的肌上皮呈梭形，挤压、牵拉腺管变形、不规则，易过诊断为浸润性癌，尤其是冰冻/穿刺活检时，需要鉴别。

最近有文献报道，大多数雌激素受体（ER）阳性的AME在PI3K通路基因中有突变，而ER阴性的AME通常同时存在HRAS Q61热点和PI3K途径的基因突变，并可以伴随PIK3CA或PIK3R1的突变。HRAS是一种在常见类型乳腺癌中极为罕见的基因，但其突变很可能是ER阴性的恶性AME的驱动因素[5]、[6]。在胡敏等最近报道的2例恶性AME中，有一例HER2免疫组化染色示HER2蛋白表达为2 ，进一步FISH检测证实有HER2基因扩增，另一例为阴性[4]。本病例FISH检测HER2基因未见扩增。

对于穿刺诊断的良性AME，应手术完整切除，可治愈，偶有复发，罕见转移。非典型-AME，应手术切除，且保证切缘阴性。尽管恶性AME具有潜在转移性，但其淋巴结清扫及化疗和/或放疗在内的辅助治疗的必要性仍不清楚。目前没有根据组织学亚型进行管理的标准治疗指南。对于恶性AME推荐的方案为完整的肿物切除并确保切缘阴性即可。对于有明确的恶性成分的AME或伴有侵袭性乳腺癌的患者，根据其侵袭性成分而加以治疗[7]。本例进行了术中肿物的完整切除，术后随访2年，患者目前恢复良好，未发现复发或远处转移。

综上所述，乳腺腺肌上皮肿瘤的诊断因其罕见性及形态学的多样性存在很大的困难，病理医师需要加强对AME的理论学习并加强实践，进一步提高认识能力，做到不漏诊、误诊及过度诊断。 

参考文献

作者简介

王成勤

医学博士，教授，硕士生导师

青岛大学附属医院/青岛大学医学部

临床病理教研室/病理学系副主任

中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员

中国女医师协会病理专委会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会病理学分会委员

中国医药协会乳腺疾病专委会MDT学组委员

山东省抗癌协会肿瘤病理分会乳腺学组副组长

山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会继教工作组副组长

山东省医学会乳腺病理学组委员

美国M.D. 安德森癌症中心博士后

青岛大学青年卓越人才，教学能手

主持国自然基金2项，山东省自然基金1项

在Cancer letters 、Breast cancer research and treatment

等杂志发表论文多篇

《中华病理学杂志》审稿专家

王烨

医学硕士，主治医师

青岛大学附属医院崂山院区病理科

从事乳腺及肝胆、移植病理诊断工作5年，曾赴天津市第一中心医院进修移植病理

以第一作者发表中文核心期刊2篇

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