PHI是一个结合了总PSA、游离PSA和[-2]proPSA的数学公式。许多国际研究一致表明，PHI对于通过活检预测整体和晚期前列腺癌优于单个组分。在积极监测期间PHI还能预测疾病进展的可能性，提供另一种可能挑选和监控该患者群体的无创方法。本文回顾了这种对前列腺癌筛查和治疗决策具有重大价值的新血液测试的证据。
引言
估算2013年新增前列腺癌238,590例和死亡29720例，这使得前列腺癌成为美国男性癌症死亡的第二大原因(ACS,2013)。采用前列腺特异抗原(PSA)进行广泛的前列腺癌筛查显著减少了被诊断出患有转移性疾病的男性比例和前列腺癌死亡率[Schroder等，2012]。然而，由于其对临床上重要的前列腺癌的特异性有限，PSA筛查仍极具争议，导致对假阳性结果进行不必要的活检以及检测一些在患者一生中都不会造成危害的无痛肿瘤。
为保护筛查和早期检测的好处和减少这些危害，发展了使用具有更好性能特征的PSA测试的替代方法。在1990年代初,一些研究表明，循环中未结合形式（游离PSA）的PSA比例更高，表明该提高更有可能是源于良性病情而不是前列腺癌(Lilja等，1991；Stenman等，1991年)。
近期确认了若干可以进一步提高前列腺癌特异性的PSA亚型(Mikolajczyk等，2004年)。特别是[-2]形式的proPSA(“p2PSA”)已经有市场供应，用于通过活检进行前列腺癌检测时性能优于总PSA或游离PSA(Catalona等，2003；Sokoll等，2010年)。
前列腺健康指数(PHI)是一个新的公式，它将所有三种形式(总PSA,游离PSA和p2PSA)合成为单一得分，可以用来辅助制定临床决策(Catalona等，2011年)。PHI用以下公式计算:([-2]proPSA/游离PSA)×√PSA。直观地说，这个公式是有意义的，其中，有更高总PSA和p2PSA而有较低游离PSA的男性更可能患临床意义上的前列腺癌。在本文中,我们回顾了PHI用于前列腺癌筛查和管理的证据。
结果
美国关于前列腺癌筛查PHI的研究
在2011年，Catalona及其同事发表了有关前列腺癌的一项大型多中心PHI试验结果，参与研究的892名男性总PSA水平在2-10ng/ml之间、直肠指检（DRE）结果正常并接受前列腺活检(Catalona等，2011年)。具有阴性和阳性活检结果的男性平均PHI分数分别是34和49。与PSA或游离PSA百分比(%fPSA)比较，灵敏度设定在80%-95%时，PHI用于活检区别前列腺癌具有更高特异性。在受试者工作特征（ROC）分析中，PHI的曲线下面积(AUC)为0.70，相比而言，%fPSA和PSA的AUC分别是0.65与0.53。虽然PHI试验只在4-10ng/mlPSA范围获得美国食品和药品监督管理局批准，但本研究表明PHI在2-10ng/mlPSA范围表现良好（Loeb等，2013年)。
最近，Sanda及其同事们发现，PHI不仅用于检测前列腺癌优于游离PSA与总PSA，也改善了晚期和临床意义的前列腺癌的预测(Sanda等，2013年)。研究表明在658名来自多中心研究人群、PSA水平为4-10ng/ml的男性中，PHI和通过前列腺活检得到的格里森评分之间具有显著的关系。根据Epstein标准，对于临床意义上的前列腺癌，和%fPSA(0.654)、p2PSA(0.550)和PSA(0.549)相比，PHI有较高的AUC(0.698)。此外，四分之一研究人群的PHI水平<27，在这个PHI范围只有一个患者的活检切片格里森评分≥4 3=7。这些综合研究结果表明,使用PHI可以显著减少不必要的活检和对非致命疾病的过多检测。
虽然上述结果来自一个大型多中心试验，需要注意的是，在基层人群中检查PHI也取得一致的结果。具体来说,Le及其同事们比较了一个前瞻性筛查群体（包括2034名男性）的PHI及其单个组分。这些男性接受了前列腺活检，PSA水平介于2.5到10ng/ml之间，并且DRE结果为阴性(Le等，2010年)。根据ROC分析，与p2PSA(0.76)、%fPSA(0.68)和PSA(0.50)比较，用于前列腺癌检测时，PHI具有最高AUC(0.77)。
国际上关于前列腺癌筛查PHI的研究
一些大型国际研究也报道了PHI,包括PRO-PSA多中心欧洲研究。Lazzeri及其同事们对来自五个中心接受了前列腺活检、PSA在2-10ng/ml之间或DRE结果可疑的646名欧洲男性进行研究发现，与总PSA和游离PSA比较，使用p2PSA或PHI可显著改善活检结果的预测(Lazzeri等，2013b)。在灵敏度为90%时使用%p2PSA或PHI将使不必要的活检量减少15%以上，因此PHI会漏检最少的晚期肿瘤。
相同的作者还报道了这个多中心PROMEtheuS试验的另一个男性亚组，专门评价具有阳性前列腺癌家族史的男性(Lazzeri等2013年)。他们发现proPSA和PHI是高危人群前列腺癌的重要独立预测指标。当添加到包含PSA和前列腺容量的模型时，p2PSA和PHI分别使准确度增加8.7%和10%(p<0.0001)。此外，p2PSA和PHI与活检格里森评分相关，这表明它们具有潜在的实用性，可使具有阳性家族史的男性减少不必要的活检。为进一步检查PHI在其他高危人群包括非洲血统男性中的潜在效用，当局已经批准了进一步的研究。
一些小组也比较了PHI与其他需要前列腺活检的前列腺癌生物标志物的性能。例如，Scattoni及其同事们报道了接受初始或重复活检的欧洲男性的PHI和PCA3比较。总的来说，PHI具有比PCA3(0.59)或%fPSA(0.60)更高的AUC(0.70)（Scattoni等，2013）。另一系列在意大利接受首次活检的300名患者，其前列腺癌检出率是36%(Ferro等，2013年)。他们报道PHI的AUC是0.77，优于PCA3的AUC（0.73）和游离PSA的AUC（0.62）。关于决策曲线分析，PHI在阈值概率>25%的净获益更高。Stephan及其同事们也对接受初始或重复前列腺活检的246名男性比较了PHI与PCA3和尿TMPRSS2:ERG试验(Stephan等，2013年)。在整个人群中,用于通过活组织检查检测前列腺癌时，PHI和PCA3具有统计学上类似的AUC，并且通常纳入这两个变量比标准参数的净获益显著。然而，不同的临床方案之间比较效果不同，PCA3在接受重复活检男性中的表现最佳。尽管如此，在前列腺癌患者中只有PHI与格里森评分相关，而PCA3和TMPRSS2:ERG与格里森评分不相关。
PHI用于风险分层和治疗转归
最近墨尔本共识声明探讨了将诊断与治疗分开和考虑积极监测作为一种减少对低风险疾病男性的过度治疗的方法的重要性(Murphy等，2013年)。目前关于最佳患者选择和对患者积极监测的随访方案还没有取得共识。一些程序使用PSA动力学辅助确定干预的必要性，但其他人发现至少在短期内，总PSA变化并非总是组织学结果的可靠预测指标(Ross指标，2010年)。约翰霍普金斯大学的积极监测项目包括患前列腺癌风险非常低的男性(T1c临床阶段，PSA密度<0.15,格里森≤6、最多2个阳性点数、≤50%参与率)，并且用传统上使用的年度重复前列腺活检来评估进展的征兆。不断认识到前列腺活检的风险增加也强调了需要在积极监测期间可用于监测患者的其他无创性方式(Loeb等人，2012年)。许多近期研究表明，磁共振成像(MRI)在积极监测中可能是有用的(Morgan等人，2011年)。此外，Tosoian及其同事们研究发现，在诊断后平均4.3年的随访中，PHI的基线和纵向值可预测哪些男性会通过重复活检被重新分类到高风险疾病组(Tosoian等，2012年)。在重复监测活检的升级中，PHI的基线和纵向测量的C-指数分别为0.788和0.820。相比之下，在约翰霍普金斯大学实施的一项早期积极监测研究中，PCA3没有准确预测积极监测期间的短期活检进展[Tosoian等，2010]。为进一步检查PHI在不同积极监测人群中的用途，当局批准了更多的研究。
对于接受明确治疗的男性和那些患更晚期疾病的男性，风险分层同样重要。尽管在这个临床环境中相对较少的研究使用PHI，但最近对生化复发的男性的初步研究显示，具有转移进展的男性比那些无临床转移的男性有更高的p2PSA和PHI[Sottile等，2012]。未来需要实施研究进一步评估和验证PHI在管理更晚期疾病中的作用。
结论
尽管单一标志物在单独使用时没有完美的性能特性，PHI仍是一个简单经济的血液试验，应可作为筛查用多变量方法的一部分。在许多前瞻性临床试验中，该综合测量显示优于传统PSA和游离PSA测量的性能。与PCA3和TMPRSS2:ERG不同，PHI也始终与格里森评分有关，并且在积极检测期间也在升级。PHI应被视为标准泌尿科学医疗设备的一部分，供活检决策、风险分层和疗法选择使用。
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