“一般来说,因为具有高毒性,氨被认为是必须清除的代谢废物,”哈佛医学院细胞生物学副教授、通讯作者Marcia Haigis说。“我们发现,氨不仅对乳腺癌细胞没有毒性,还可作为肿瘤生长所需的物质来源。”
为了生长,细胞(尤其是癌细胞)养分消耗很大,也会产生多余的代谢废物,其中,氨通常通过血管运输至肝脏,在肝脏中转化为毒性较小的物质,以尿素的形式排出体外。
但是,肿瘤周围血管很少,氨就会在肿瘤局部环境积聚,这对许多细胞来说是致命的。
为了探究肿瘤如何应对高浓度氨,Haigis和同事使用一种技术标记谷氨酰胺上的氮,当谷氨酰胺在代谢过程中被分解后,被标记的氮就被释放到副产物氨上。
使用这种追踪方法,研究人员分析了乳腺癌细胞和人类肿瘤异种移植小鼠模型中200多种不同的细胞代谢物。头条新闻:癌症基因组研究质疑小鼠癌症模型—它们真的有效吗?
最后发现癌细胞能高效回收氨,并将氨中的氮并入其他材料,最主要的是氨基酸“谷氨酸”,这是蛋白质和其他衍生物的基本组成部分。细胞所有谷氨酸约20%来自回收氮源(氨)。
3D 细胞培养(允许细胞向各个方向分裂)实验证明,高浓度的氨能加速乳腺癌细胞生长,氨暴露的细胞比没有氨的细胞生长速度快了7倍。同时,氨暴露还增加了细胞和细胞簇的表面积,总表面积比没有氨的细胞增加了50%。
研究人员抑制催化氨还原性固定到α-酮戊二酸上形成谷氨酸的谷氨酸脱氢酶(GDH),肿瘤生长显著减慢。
“抑制氨同化或氨合成可能是一个合理治疗/辅助策略,”文章一作、Haigis实验室的研究生Jessica Spinelli说。
这篇文章结果表明,氨的生物学作用应重新评估,它们可作为营养限制情况下肿瘤所必需的营养素,指示了阻断肿瘤生长新方向。研究人员正在探索氨代谢在癌症中的治疗意义。
总结:
肿瘤周围环境中积聚的氨是乳腺癌细胞分泌细胞代谢副产品
小鼠和培养肿瘤细胞研究表明肿瘤可利用这些氨作为生存原材料
抑制氨代谢可抑制小鼠肿瘤生长
研究结果提示减缓肿瘤生长新疗法
原文检索:
Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass
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