作者:麦子
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RCT可说是医生做科研做得最舒适的一项了,既接近自己的临床工作,又有充足的患者资源;而且它也是医学研究中要求最严格、套路最稳定的一种了,按照CONSORT声明去做,就能避开很多自己考虑不周的地方。
但还是有些研究者会犯些不该犯的错误,或设计得不够完善。这不仅科研新人会遇到,甚至一些高分杂志也接到过不少有问题的稿件。光是PubMed中就能搜到好几篇文章讨论临床试验设计中常见的错误,看来这问题挺严重的。我权且一边搬运一边梳理。
1没有做充分的文献回顾
这点最容易被忽略,看起来也不像是和设计有直接关系,实际上非常重要,会影响到研究者的总体方向以及各种策略,比如你想研究的问题是否已有人研究过,该问题目前都有哪些解决方法,自己的方法是否有把握更出色等等。
不敢说这是人们常犯的错误,但真的听说过特别夸张的事。曾经有本09年的标书没中,14年老板积累了一些社会资源,基本没什么改动就报市级课题中标了。我滴妈,在医学科研领域,五年可以说是“祖传标书”了!
如果有好好检索五年内的文献,说不定能发现这个问题别人已经研究过了。就算实在想不出新的问题,至少换一下观察的人群、检测的指标、干预手段等等。忽悠小基金容易,但想发个好点的SCI就看命了。
读同领域的文献时要仔细看一看讨论部分,那里会指出该研究的局限性,以及未来的研究方向,这都是后来人的好参考。如果能再关注得宽泛一点,或许还可以借鉴其他领域的设计思路。
如果有较丰富的知识储备、有批判性思维会更好,能看出哪些前人的研究是不合理的,便可提出新的方法去改进,也避免建立在错误的前人基础之上去做新的错误研究。
2对受试者没有做好清晰的纳入排除标准
也就是定义好你研究对象的边界。我们知道无论选取多少样本量,都没法代表总体,而最后的结果只是这个样本集合的结果。从样本的情况去推测总体会出现偏差,而我们应该有足够的信息来提示这种偏差,比如纳入了不同种族的两份相似研究的结果不一样,我们就可以推断该疾病或该干预方法可能具有种族差异。
另有种常见的困惑是纳入和排除的关系。它们不应该是平行的,不是纳入 ≥ 70岁、排除 < 70岁者,尽管你可能看到一些已发表的研究中也这么表述,其实是浪费语句。
排除应该是在纳入的集合当中排除,比如纳入阿尔茨海默病患者(同时给出诊断标准),排除伴有其他神经退行性病变如XXX、YYY、ZZZ等。
设置排除标准的原因,可能是为了控制干扰因素,也有可能是为了避开一些对实验的干预方法有明确已知风险的人,或排除数据不完善的样本,但更应该充分想清楚自己的研究是为了改善哪些人的医疗条件,避免过度排除而使得研究结果不具有普适性。
3没有足够的样本量和统计功效
很多研究都知道I型错误率要控制在0.05,但注意到II型错误率的不多。宽松的评审条件下倒也不算硬伤,只是在投稿时可能会遇到审稿人问,你这份研究的power是多少?越来越多的杂志除了邀请相关医学领域的审稿人外,还有一个“统计学审稿人”来把关。
此处power指的就是统计功效,就是1 – II型错误率(ß),通常ß选取0.2,于是power就是0.8。为了达到足够的统计功效,就要纳入足够多的样本,这是在设计时就要计算好的。
计算样本量前要好好检索文献,或根据前期工作,评估观察指标之间可能的效应量、变异(标准差)等等,有很多方便省心的工具,比如咱们以前推荐过的这个:
www.powerandsamplesize.com/Calculators/
相应的,不仅在设计之初要估算样本量,到做完分析,也要再计算本研究的实际功效并报告。毕竟样本量是估算的,可能跟最后做完的实际情况有出入,所以计算并报告统计功效是必要的。
4没有有效的偏倚控制方法
偏倚控制是临床试验中最重要的一项,我想大多数老师都强调过,区分一个研究的好坏、证据的强弱很大程度上依赖于此,也是出镜率最高的问题。偏倚控制主要包括随机化和盲法。
随机化的技术有很多,从最原始的抛硬币到比较现代的计算机生成随机数等。但要小心一些看起来随机其实并不恰当的方法,比如按住院号、门诊号、入组日期或生日的奇偶等规则。
在策略上,有简单随机化、区组随机化、分层随机化、协变量适应随机化等。越严格细致的方法能越好地控制潜在的混杂因素,但也会有普适性受限的问题,研究者应根据需求选用。
做随机化分组也有好用的工具,比如GraphPad的在线工具:
https://www.graphpad.com/quickcalcs/randMenu/
盲法最好是双盲。如果要做得更好一些,还应该制定盲态确认方案,即在研究过程中阶段性地确认受试者是否知晓自己的分组,如果盲底不小心曝露,这个病例是要剔除的。
5没有事先确定统计策略
统计确实不是临床医生都很擅长的事,但它在研究中又特别重要,所以最好能找个统计专业的人咨询,为研究全程保驾护航。
在设计阶段最容易犯的错误是未能准确地规划该收集什么样的数据。比如高血压资料,是要收集原始的血压数据呢,还是仅根据某某诊断标准记录1级2级3级呢?不同的数据类型应选用不同的统计方法,也会有不同的说服力,要是数据收集到一半才发现这些问题岂不是很惨。
另一个应该在设计时就明确的统计要点是假设检验的方向,是单侧还是双侧?不仅由于在统计上它们拒绝原假设的标准不同,也是反映了你对自己所研究的问题的专业理解。如果有依据推断干预组应该比对照组的效应大或小,就要选择单侧检验;如果大小不明确,或业内存在互相对立的学说,就选双侧。
参考资料:
1. Fifteen common mistakes encountered in clinical research
2. Cochrane collaboration – Tools for assessing risk of bias
3. An overview of randomization techniques: An unbiased assessment of outcome in clinical research
4. Common statistical and research design problems in manuscripts submitted to high-impact medical journals
5. Justification of exclusion criteria was underreported in a review of cardiovascular trials
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