作者：麦子
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RCT可说是医生做科研做得最舒适的一项了，既接近自己的临床工作，又有充足的患者资源；而且它也是医学研究中要求最严格、套路最稳定的一种了，按照CONSORT声明去做，就能避开很多自己考虑不周的地方。
但还是有些研究者会犯些不该犯的错误，或设计得不够完善。这不仅科研新人会遇到，甚至一些高分杂志也接到过不少有问题的稿件。光是PubMed中就能搜到好几篇文章讨论临床试验设计中常见的错误，看来这问题挺严重的。我权且一边搬运一边梳理。
1没有做充分的文献回顾
这点最容易被忽略，看起来也不像是和设计有直接关系，实际上非常重要，会影响到研究者的总体方向以及各种策略，比如你想研究的问题是否已有人研究过，该问题目前都有哪些解决方法，自己的方法是否有把握更出色等等。
不敢说这是人们常犯的错误，但真的听说过特别夸张的事。曾经有本09年的标书没中，14年老板积累了一些社会资源，基本没什么改动就报市级课题中标了。我滴妈，在医学科研领域，五年可以说是“祖传标书”了！
如果有好好检索五年内的文献，说不定能发现这个问题别人已经研究过了。就算实在想不出新的问题，至少换一下观察的人群、检测的指标、干预手段等等。忽悠小基金容易，但想发个好点的SCI就看命了。
读同领域的文献时要仔细看一看讨论部分，那里会指出该研究的局限性，以及未来的研究方向，这都是后来人的好参考。如果能再关注得宽泛一点，或许还可以借鉴其他领域的设计思路。
如果有较丰富的知识储备、有批判性思维会更好，能看出哪些前人的研究是不合理的，便可提出新的方法去改进，也避免建立在错误的前人基础之上去做新的错误研究。
2对受试者没有做好清晰的纳入排除标准
也就是定义好你研究对象的边界。我们知道无论选取多少样本量，都没法代表总体，而最后的结果只是这个样本集合的结果。从样本的情况去推测总体会出现偏差，而我们应该有足够的信息来提示这种偏差，比如纳入了不同种族的两份相似研究的结果不一样，我们就可以推断该疾病或该干预方法可能具有种族差异。
另有种常见的困惑是纳入和排除的关系。它们不应该是平行的，不是纳入 ≥ 70岁、排除 < 70岁者，尽管你可能看到一些已发表的研究中也这么表述，其实是浪费语句。
排除应该是在纳入的集合当中排除，比如纳入阿尔茨海默病患者（同时给出诊断标准），排除伴有其他神经退行性病变如XXX、YYY、ZZZ等。
设置排除标准的原因，可能是为了控制干扰因素，也有可能是为了避开一些对实验的干预方法有明确已知风险的人，或排除数据不完善的样本，但更应该充分想清楚自己的研究是为了改善哪些人的医疗条件，避免过度排除而使得研究结果不具有普适性。
3没有足够的样本量和统计功效
很多研究都知道I型错误率要控制在0.05，但注意到II型错误率的不多。宽松的评审条件下倒也不算硬伤，只是在投稿时可能会遇到审稿人问，你这份研究的power是多少？越来越多的杂志除了邀请相关医学领域的审稿人外，还有一个“统计学审稿人”来把关。
此处power指的就是统计功效，就是1 – II型错误率（ß），通常ß选取0.2，于是power就是0.8。为了达到足够的统计功效，就要纳入足够多的样本，这是在设计时就要计算好的。
计算样本量前要好好检索文献，或根据前期工作，评估观察指标之间可能的效应量、变异（标准差）等等，有很多方便省心的工具，比如咱们以前推荐过的这个：
www.powerandsamplesize.com/Calculators/
相应的，不仅在设计之初要估算样本量，到做完分析，也要再计算本研究的实际功效并报告。毕竟样本量是估算的，可能跟最后做完的实际情况有出入，所以计算并报告统计功效是必要的。
4没有有效的偏倚控制方法
偏倚控制是临床试验中最重要的一项，我想大多数老师都强调过，区分一个研究的好坏、证据的强弱很大程度上依赖于此，也是出镜率最高的问题。偏倚控制主要包括随机化和盲法。
随机化的技术有很多，从最原始的抛硬币到比较现代的计算机生成随机数等。但要小心一些看起来随机其实并不恰当的方法，比如按住院号、门诊号、入组日期或生日的奇偶等规则。
在策略上，有简单随机化、区组随机化、分层随机化、协变量适应随机化等。越严格细致的方法能越好地控制潜在的混杂因素，但也会有普适性受限的问题，研究者应根据需求选用。
做随机化分组也有好用的工具，比如GraphPad的在线工具：
https://www.graphpad.com/quickcalcs/randMenu/
盲法最好是双盲。如果要做得更好一些，还应该制定盲态确认方案，即在研究过程中阶段性地确认受试者是否知晓自己的分组，如果盲底不小心曝露，这个病例是要剔除的。
5没有事先确定统计策略
统计确实不是临床医生都很擅长的事，但它在研究中又特别重要，所以最好能找个统计专业的人咨询，为研究全程保驾护航。
在设计阶段最容易犯的错误是未能准确地规划该收集什么样的数据。比如高血压资料，是要收集原始的血压数据呢，还是仅根据某某诊断标准记录1级2级3级呢？不同的数据类型应选用不同的统计方法，也会有不同的说服力，要是数据收集到一半才发现这些问题岂不是很惨。
另一个应该在设计时就明确的统计要点是假设检验的方向，是单侧还是双侧？不仅由于在统计上它们拒绝原假设的标准不同，也是反映了你对自己所研究的问题的专业理解。如果有依据推断干预组应该比对照组的效应大或小，就要选择单侧检验；如果大小不明确，或业内存在互相对立的学说，就选双侧。
参考资料：
1． Fifteen common mistakes encountered in clinical research
2． Cochrane collaboration – Tools for assessing risk of bias
3． An overview of randomization techniques: An unbiased assessment of outcome in clinical research
4． Common statistical and research design problems in manuscripts submitted to high-impact medical journals
5． Justification of exclusion criteria was underreported in a review of cardiovascular trials
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