本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(7) : 516-522
作者：陈梦佳 Nordbeck Peter 胡凯
单位：德国维尔茨堡大学医院心血管科
心血管病是当前全球范围内的健康头号杀手。在引入经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和实行抗凝治疗后，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的死亡率显著下降。尽管如此，心肌梗死后并发症依旧导致其死亡率居高不下，其中最让人担忧的并发症是左心室血栓引起的体循环栓塞，研究左心室血栓形成的危险和相关因素对预后的影响对于预防和治疗左心室血栓临床意义重大。
总体而言，左心室血栓在总人群中的发生率较低。一个样本为8万余人的系统性综述显示，左心室血栓发生率为0.07%，其中80%与缺血性心脏病相关，其余则与扩张型和应激性心肌病相关（分别为8.5%和4.8%）[1,2]。在1995年引入PCI后，AMI患者左心室血栓发生率从33%下降到了约10%[1]。在PCI时代，左心室血栓在前壁心肌梗死患者中的发生率为4%~15%[3,4]。前壁AMI患者中，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者左心室血栓发生率远高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者（43%比5%）[5]。
左心室血栓常发生于严重心力衰竭（左心室射血分数降低）、左心室局部运动障碍（心尖收缩力极度减弱或消失）、有室壁瘤形成的患者中[6]。有回顾性研究发现，无论患者心肌梗死的部位如何，所有形成左心室血栓的患者均存在心尖收缩力极度减弱或消失的影像学证据[6]。所以左心室血栓最常发生的区域为心尖区或有室壁瘤的部位。
众所周知，血流缓慢、内皮损伤和血液凝固性增强是血栓形成的3个先决条件（Virchow三要素）。Virchow三要素可解释大部分血栓形成的病理机制，包括心腔内血栓形成的机制。AMI或扩张型心肌病患者左心室局部室壁收缩力极度减弱、消失或共济失调可导致血液流速减慢乃至瘀滞，是形成左心室血栓的主要病理生理机制[7]。心内膜受损和血液高凝状态也是心肌梗死后左心室血栓形成的重要因素。
1．室壁收缩力下降导致的血液瘀滞：
在室壁变薄心肌收缩力下降的部位，易形成室壁瘤，血液容易瘀滞，进而促进左心室血栓形成。很多研究表明，入院时左心室射血分数降低的患者容易形成左心室血栓[3,6]。并且此类患者相对于左心室射血分数正常的患者发生体循环栓塞的风险更高[3,6]。左心室射血分数降低主要是由于心肌收缩力下降以及室腔扩大。目前有研究提到，左心室射血分数降低是形成左心室血栓最重要的危险因素，心肌收缩力下降，左心室内血流减慢瘀滞，可促进血栓形成[3,6,8]。此外,左心室舒张期内径增大是另一个左心室血栓形成的危险因素[8]。
2．局部心肌受损：
有研究显示，STEMI较NSTEMI患者更易形成血栓（43.1%比5%）[5]。心肌受损的严重程度与左心室血栓风险呈正相关。Acar研究表明，有左心室血栓的患者的肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰水平均高于无左心室血栓的患者[9]，提示大面积心肌梗死更易形成左心室血栓。另外，胸痛出现时间（在心肌梗死后12 h以上）以及PCI的延误程度也是重要的左心室血栓形成的独立危险因素[3,6]。
3．高凝状态：
出现左心室血栓的心肌梗死患者会同时出现高凝和促炎症反应的状态。logistic回归分析表明，血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）是影响STEMI患者左心室血栓形成的独立预测因子（P=0.000 1）[9]。MPV也同样影响扩张型心肌病患者左心室血栓形成[10]。MPV高意味着血小板激活程度高，更容易形成左心室血栓[10]。白细胞数增加也是左心室血栓形成的危险因素（P=0.000 1）。Shacham等[3]发现，其他血清炎性因子也是左心室血栓形成的危险因素。存在左心室血栓的STEMI患者C反应性蛋白（CRP）峰水平远高于无左心室血栓的患者。提示CRP可能参与凝血过程，不过尚未见相关研究阐述其作用机理。2011年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布的数据显示，左心室血栓患者的可融性组织因子和D-二聚体浓度也高于无左心室血栓的患者。有前瞻性研究显示，除了左心室射血分数降低、二尖瓣减速时间减少和室壁节段运动指数升高，抗心磷脂IgG和IgM抗体水平升高也是初次AMI患者左心室血栓的危险因素[11]。
在一项包括8 326例STEMI患者的GISSI-3相关研究中，共427例（5.1%）患者发生了左心室血栓，此研究的左心室血栓发生率较其他研究低，可能是因为其排除了严重左心室功能障碍的高危患者[12]。研究还显示，前壁心肌梗死患者的左心室血栓发生率较其他部位的心肌梗死高[12]。血栓形成不一定局限于心尖，有近11%的血栓发生在室间隔，3%血栓出现在下后壁[13]。左心室射血分数≤40%的患者左心室血栓发生率明显升高，其中前壁AMI患者左心室血栓发生率高达17.8%[7,12]。肌酸激酶高峰值、入院时左心室射血分数≤40%、存在多支冠状动脉血管病变均可能导致左心室血栓形成[3,12,14]。
1．静脉滴注β受体阻滞剂的促左心室血栓形成作用：
Johannessen等[15]和Weinreich等[16]在随机研究中发现，前壁AMI患者接受静脉滴注β受体阻滞剂治疗后，更易出现左心室血栓。很可能是因为β受体阻滞剂会降低心肌收缩力和心率，导致左心室心尖部位室壁运动减少、血流速度减慢，从而促进左心室血栓形成。Turpie等[17]更大样本量的研究也发现类似的结果。涵盖了8 326例AMI患者的GISSI-3研究的多变量分析结果显示，入院早期给予静脉滴注β受体阻滞剂以及Killip分级大于Ⅰ的前壁AMI患者左心室血栓形成风险较高[12]。
2．二尖瓣反流可减少左心室血栓形成：
有研究表明，二尖瓣反流对扩张型心肌病左心室血栓形成具有保护作用[18]。可能是由于在舒张早期，左心室血液通过二尖瓣从左心室反流到左心房，加快了二尖瓣环水平上的血流速度，避免了左心室内静态血流模式的形成，减少了左心室血栓形成的风险。Kalaria等[18]对103例扩张型心肌病患者的研究发现，无左心室血栓组（n=91）有11例患者存在严重二尖瓣反流，而在左心室血栓组的12例患者中未发现严重二尖瓣反流。推测重度二尖瓣反流可加快左心室内血液流速,减轻血液瘀滞程度，不利于左心室血栓形成。另一项研究对比了年龄、性别、心室大小、左心室射血分数相似的有、无左心室血栓的扩张型心肌病患者各20例，有左心室血栓的患者血液流入左心室心尖的速度小于无左心室血栓的患者（P0.000 1)，有左心室血栓的患者在二尖瓣环、乳头肌水平的流速也较无左心室血栓的患者低，有左心室血栓的患者收缩期心尖流速亦明显低于无左心室血栓的患者（P0.001)，另外无左心室血栓的20例患者中14例存在二尖瓣反流，而有左心室血栓的患者中仅有3例存在二尖瓣反流[19]。
1．扩张型心肌病：
很多研究表明，扩张型心肌病患者发生左心室血栓的风险为11%~44%[5, 8,20]。扩张型心肌病形成附壁血栓的原因与该病的主要特征相关，心室扩大，心肌收缩力减低，以及泵功能障碍导致左心室血流瘀滞，形成附壁血栓。Fuster等[21]研究了104例扩张型心肌病患者的自然病程，发现在未接受抗凝治疗的情况下，18%的患者发生体循环栓塞，其中半数以上患者于患病第1年内发生。然而，接受抗凝治疗的32例患者中无一例发生体循环栓塞和大出血并发症。因此Fuster认为，对于扩张型心肌病患者，无论是否发现左心室血栓，均有抗凝治疗指征。但WASH研究发现，加用华法林或阿司匹林抗凝并不能改善心力衰竭患者的预后，推测可能由于抗凝剂量过大引起的不良反应抵消了部分临床获益[22]。正在进行的COMMANDER HF研究[23]将验证低剂量拜瑞妥（2.5 mg每日2次）对于缺血性心力衰竭患者的长期疗效，可望提供心力衰竭患者抗凝治疗是否获益的新的临床证据。
2．应激性心肌病：
左心室血栓在应激性心肌病患者中发生率较低。目前仅见相关的病例报告。52例应激性心肌病患者随防33个月的数据显示，4例患者发生了左心室血栓，患者的CRP水平均升高，2例患者血样同时显示血小板增多，使用低分子肝素后4例患者均溶栓成功，提示CRP水平升高与血小板增多可能是应激性心肌病患者左心室血栓形成的危险因素[24]。应激性心肌病短暂的心尖室壁瘤形成可导致局部血液滞留，从而促进心尖左心室血栓的形成[25]。与AMI相比，应激性心肌病左心室血栓发生率较低，可能与该病心尖室壁瘤存在时间相对较短有关，并且在多数情况下，心尖的收缩力会逐渐恢复，但因此也造成了应激性心肌病体循环栓塞发生率较AMI高，可能是因为左心室血栓在心尖收缩力增强的情况下更容易脱落[26]。
3．心肌致密化不全：
心肌致密化不全是一种罕见的、发生于儿童和成人的遗传性心肌病，其死亡率较高，曾称为海绵状心肌。心肌致密化不全的解剖结构和超声心动图呈现心内腔由肌小梁过度突隆、形成隐窝、相互交错、呈网状结构的特点[27,28]。该病患者心肌收缩和舒张功能障碍可能与心内膜下纤维组织增生、心脏重构从而导致微循环障碍和灌注不足有关[29,30]。Pignatelli等[27]回顾性分析了单中心的36例心肌致密化不全患儿，发现其中30例（83%）存在左心室收缩功能障碍，左心室射血分数均值为30%。心肌致密化不全临床表现为心力衰竭、心室律不齐和体循环栓塞。左心室收缩功能障碍、节律失常和深隐窝瘀滞的血液均促进了左心室血栓的形成[31]。非致密化部分一般位于心室中部至心尖部的心内膜侧，该处同时也是血栓易形成的部位。
除了上述介绍的几种左心室血栓形成原因和危险因素，查加斯病（Chagas disease）、Danon病以及肥厚型心肌病等均有可能导致左心室血栓形成,同时还存在原因不明的左心室血栓[32,33,34,35,36]。但是，因为病例报告和相关研究极少，在此不做详细讨论。除外心肌梗死引起的心尖室壁运动障碍引起的左心室血栓，感染性心内膜炎也是左心室血栓的原因，在抗感染基础上，常需外科手术进行根治。
二维超声心动图是临床上诊断左心室血栓的常用技术,可以提供左心室血栓形态、大小和位置以及左心室舒张期内径等信息。左心室血栓超声心动图影像特点：（1）与室壁运动障碍相关；（2）通常出现于心尖部；（3）有清晰明显的血栓边界；（4）超声表现区别于处于下层的心内膜及心肌层；（5）室腔内血栓边缘的自由活动性；（6）动态超声检查可观察血栓形态变化[37,38]。
超声随访可观察疗效及评估预后，为临床提供有价值的影像学资料。对于AMI患者的诊断监测默认模式为，在入院3~10 d内做第1次二维超声心动图检查。目前推荐2~3个月的华法林治疗后，然后再做1次二维超声心动图检查，以达到监控口服抗凝药物溶解左心室血栓疗效的目的[4, 7]。
二维超声心动图检测左心室血栓的敏感度为33%，特异度为91%[14]。其中造影超声心动图的敏感度是无造影超声心动图的2倍，准确性也优于无造影超声[39]。无造影超声心动图基于解剖结构来诊断左心室血栓，然而此方法适用于突出型、较大的左心室血栓，附壁型、较小的血栓则易漏诊。造影超声心动图和延迟增强心脏磁共振成像则是通过对比剂显示组织特性的方式提高诊断附壁型、较小血栓的敏感度和特异度[14]。
延迟增强心脏磁共振成像是高敏感度（88%）和特异度（99%）的诊断方式,是目前诊断左心室血栓的金标准。其准确性远胜于其他诊断方式[40]。并且有利于医生发现和预防心原性卒中，尤其对于有心肌梗死史或左心室泵衰竭的患者，可为其是否需要抗凝治疗提供依据。其他检查手段，如CT、心室造影等，也能为诊断提供帮助[7]。
左心室血栓是发生体循环栓塞的重要原因之一，研究其危险因素和对预后的影响对于预防栓塞意义重大。最近1个包含2 300余例AMI患者的研究显示，存在左心室血栓的AMI患者栓塞发生率高达16.3%，而无左心室血栓患者的栓塞率仅为2.9%（P0.001）[41]。多变量分析表明，左心室血栓是发生体循环栓塞的独立危险因素[40,41]。给予伴随左心室血栓的初发AMI患者适当抗凝治疗可在不增加出血风险的情况下降低栓塞发生率[41]。先前的研究表明,活动性的左心室血栓发生栓塞的风险比静态附壁血栓高[42,43]。其他可能增加体循环栓塞发生率的因素为严重心力衰竭、左心室扩大和左心室收缩功能障碍或曾发生过栓塞、心房颤动和高龄[7]。
在Johannessen等[15]的研究中，90例心肌梗死患者，其中53例前壁心肌梗死的患者中15例（28.3%）形成了左心室血栓，5（5.5%）例发生脑血管事件。提示患有大面积前壁心肌梗死并伴随心尖运动消失的患者容易形成左心室血栓和体循环栓塞。相比之下，其他部位的心肌梗死很少形成左心室血栓,发生体循环栓塞。另外，在同时存在左心室和左心房血栓的情况下，现阶段无法仅根据动脉系统血栓的存在来判断体循环栓塞血栓的来源。
1．溶栓治疗：
GISSI-2研究表明，链激酶（1 500 000 U×1 h）/组织纤维蛋白溶酶原激酶（rt-PA，100 mg×3 h）或在此基础上溶栓12 h后联合皮下肝素（12 500 U每日2次）治疗，似乎无法有效地减少左心室血栓形成[44]。之后涵盖了8 000余例患者的GISSI-3研究表明，溶栓治疗对左心室血栓形成无明显影响。考虑可能是由于溶栓治疗起效时间短，而第1次超声检查通常是入院后约10 d才进行，因此无法直接证明溶栓治疗对左心室血栓形成的疗效[12]。另一项研究中4例有活动性左心室血栓的患者分别接受静脉滴注尿激酶或链激酶治疗，其中2例溶栓成功且无并发症，而另2例均发生了体循环栓塞[45]。推测溶纤维蛋白药物可溶解左心室血栓，但存在体循环栓塞风险[7,45]。
2．肝素：
肝素治疗是否对左心室血栓的患者有意义，治疗2周内的研究结果不一致。一项关于221例急性前壁心肌梗死患者的双盲随机研究[17]，分别给予两组患者高剂量（12 500 U/12 h）或低剂量（5 000 U/12 h）肝素皮下注射。在心肌梗死后第10天，二维超声心动图分别在高剂量组95例患者中的10例（11%）和低剂量组88例患者中的28例（32%）发现左心室附壁血栓，二者差异有统计学意义（P=0.000 4）。提示高剂量肝素降低左心室血栓发生率的效果优于低剂量肝素[46]。然而GISSI-2研究发现，肝素可影响血栓的形状，但无法预防血栓形成，而且增加了患者的出血风险[44]。
3．阿司匹林：
Vecchio等[44]发现，阿司匹林治疗不影响左心室血栓形成。Küpper等[47]的随机研究得到了同样的结果。
4．华法林：
很多研究表明，华法林抗凝可降低存在左心室血栓的心肌梗死患者体循环栓塞的风险[13, 45, 48]。2013年美国心脏病学会（American College of Cardiology,ACC）/美国心脏协会（American Heart Association,AHA）指南建议，对于无症状的左心室附壁血栓的STEMI患者应考虑口服华法林抗凝（Ⅱa，C);对于伴随前壁及心尖运动消失或共济失调但未形成左心室血栓的STEMI患者应进行预防性抗凝治疗（ⅡB，C）[49]。
目前2015年的ESC指南推荐AMI伴左心室血栓患者接受3~6个月的华法林抗凝治疗[50]。最近一项研究显示，47%的体循环栓塞发生于AMI发作6个月以内[41]。因此对于AMI伴左心室血栓的患者有必要进行6个月以上的抗凝治疗，以预防体循环栓塞。
口服抗凝药物治疗可减少左心室血栓患者体循环栓塞的风险。但目前尚缺乏支持常规预防性华法林治疗前壁心肌梗死后左心室血栓形成的长期证据，COMMANDER HF研究[23]将提供相关证据。
5．华法林、阿司匹林、氯吡格雷三联抗栓治疗：
三联抗栓治疗的出血风险是单独华法林或单独抗血小板药治疗的3~4倍[46,51,52]。目前尚需要大型随机研究证明预防性三联抗栓治疗是否可预防PCI术后AMI患者体循环栓塞并发症？是否利大于弊？
6．新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，NOAC）：
左心室和左心房血栓的治疗均依赖于有效抗凝。NOAC治疗非瓣膜性心房颤动和预防静脉血栓栓塞有效、快速、安全。Calkins等[53]研究了635例接受了消融的心房颤动患者发现，8周内共有27例发生大出血事件，口服达比加群酯150 mg每日2次的317例患者中共5例（1.6%），口服华法林的318例中22例（6.9%），提示达比加群酯大出血风险较华法林小（HR=0.22，95%CI 0.08~0.59）。
现阶段尚缺乏有关左心室血栓治疗的有效性和安全性证据。我们总结了目前Pubmed上有关NOAC治疗左心室血栓的病例报告（表1）[35,36,54,55,56,57,58,59]。在这些病例报告中，NOAC成功溶解了不同原因引起的左心室血栓。选择使用达比加群酯溶栓的病例均选择了150 mg每日2次的剂量，而治疗时长7 d~4个月不等，可能与初始左心室血栓大小以及病史有关。均未出现死亡、卒中、栓塞等事件或出血性并发症。对于NOAC治疗预防左心室血栓的药物选择、剂量以及治疗时长尚有待大型前瞻性临床研究提供证据。
总之，对于前壁心肌梗死、扩张型或应激性心肌病并伴有左心室射血分数降低的患者，应当警惕左心室血栓的发生风险。左心室血栓易引发体循环栓塞，建议对此类高危患者进行抗凝治疗。目前对于左心室血栓的治疗，国际默认使用华法林。鉴于NOAC对于心房颤动患者疗效较好且较华法林抗凝出血风险小，对于此类高危患者选择NOAC进行抗凝治疗可能更为安全、有效。我们期待COMMANDER HF研究[23]的最新结果。
参考文献（略）
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