急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注治疗的主要方法是直接PCI（PPCI）和溶栓。PPCI的疗效迅速、可靠，是大多数有条件行PCI的医院的首选。公开的资料表明，PPCI的疗效和术者的经验、医疗中心的经验高度相关。刘志忠博士所在的中心是江苏省第一家开展PPCI的医院。近20年来，该中心在陈绍良院长带领下在心肌梗死治疗领域不断开拓进取，创新了许多措施和方法，获得部省级奖项十余例次和发表SCI论文数十篇。
PPCI要求Door to Balloon（D2B）时间尽可能短，控制在90分钟之内。目前D2B的提法已经过时，容易引起误解。众所周知，PPCI疗效与冠脉前向血流的恢复直接相关，尤其是TIMI3级血流。D2B容易使人误解尽快使用球囊扩张。反复球囊扩张易使血栓破碎，尽管可以获得前向血流，但产生的碎屑栓塞远端的微循环，毫无疑问是有害的。
临床上，微循环受损多难以发现和判断严重程度。严重并容易被识别的是“无复流”现象，有时表现为心电图ST段持续抬高，更精确的检查方法诸如：声学造影剂超声，MRI和PET，而大多数医院没有开展。导管室诊断方法是心肌灌注（TMP）分级，但不够敏感，不足以精确定量程度和范围。引起微循环损害的主要原因是微循环栓塞和再灌注损伤。再灌注损伤包括：内皮细胞肿胀，细胞钙超载，自由基损伤和炎症细胞活化、炎症介质释放等。临床往往无法区分PPCI术中的微循环损伤是栓塞因素或再灌注机制所致。
现行PPCI的流行做法是，导丝、球囊通过堵塞性血栓，必要时辅以血栓抽吸术和血小板糖蛋白拮抗剂（GPI）等药物治疗，使血流恢复TIMI3级。球囊扩张和支架置入可以明显减轻“罪犯”病变血管的血栓负荷和狭窄程度，便于恢复“罪犯”血管的前向血流，却存在明显不利，可造成微循环和心肌的二次伤害。有研究统计，PPCI支架术后约1/3病例发生慢血流。
引起微循环栓塞的栓子来源包括：1. 导丝、球囊和其他器械通过病变部位时所引起的脱落血栓；2. 支架钢梁对残留血栓和斑块挤压、切割作用产生的碎屑；3. 微循环及其上游血管内形成的血栓，包括：纤维蛋白和红细胞为主的红色血栓和以血小板为主的白色血栓。上游血栓随前向血流的开通栓塞微循环。需要注意的是，即使X线下肉眼观察没有发现附壁血栓，但仍可通过腔内影像学检查发现。遗憾的是，目前手动抽吸术仅能抽出少部分血栓，而大部分血栓随血流栓塞至远端。即便使用远端保护装置也难以完全避免微循环栓塞，一方面是因为微栓子无法阻拦，另一方面则是由于在使用保护装置前栓塞可能已经发生。
PCI有关的微循环和心肌的二次伤害决定着患者预后。OAT试验是 一项设计严密的大型随机对照研究，是制定目前指南的关键基石之一。OAT试验研究认为，对闭塞的梗死相关血管(IRA)早期（3～28天）施行PCI再灌注治疗并不有益。与之相反，开通晚期（＞3月）闭塞血管（CTO）却获益良多，包括减少死亡和恶性心律失常发生，减少心绞痛和改善心功能等。梗死后一月内正是心脏发生重构的关键时期，此时开通IRA理应更可获益，而令人费解的是，总体研究结果表明似乎早期开通不如晚期开通有利。刘志忠博士认为，造成如此差异的主要原因就在于早期开通造成了微循环和心肌组织的二次伤害。早期的血栓特征是松、软、脆，易于脱落栓塞远端，而晚期血栓机化后附壁牢固。因此，刘志忠博士推测如若能够减少或避免二次伤害，早期开通闭塞血管必定可以获益。
PPCI采取球囊扩张和支架置入的不利影响除了人为增加微循环和心肌的二次损伤外，值得关注的还有以下几点。
STEMI的“罪犯”病变通常是已经破裂的不稳定病变，具有内膜破裂、脂质核心大、炎症活动度高等特点。在经受球囊或支架扩张时，由于内膜破溃，“罪犯”病变比内膜完整的斑块更易发生斑块内成分挤出效应，而发生胆固醇栓塞。此外，反复挤压斑块导致炎症介质释放，直接引起下游血管痉挛和炎症性损伤。值得警惕的是，有些学者PPCI中采取反复球囊扩张堵塞“罪犯”血管进行所谓“后保护”，这种做法存在争议。
此外，研究已证实支架钢梁下的血栓和远期病变组织学重建有关，可致远期支架贴壁不良。血栓中活化的凝血酶还和近晚期的血栓事件、平滑肌增生有关。这提示在置入支架前局部血栓负荷越少对预后越有利。就心肌梗死的“罪犯”病变而言，近3/4病例中发病前的斑块并不导致血管导血功能受限。多年前就有学者注意到，相当一部分患者局部血栓清除后，残余狭窄并不严重，甚至可以不必置入支架。斑块溃破可能是一种非常普遍现象，只是很少人会出现ACS临床表现。早在上个世纪80年代，美国的病理学家研究车祸致死者的冠状动脉发现，99％死者冠脉内膜存在一个或一个以上的疤痕，而疤痕只能解释为斑块破溃后愈合形成。据此推测，冠状动脉粥样斑块破溃在正常人群可能是一个高频事件，只不过大多数情况是隐匿的，不发生临床事件而且可以自行愈合。现在仍然不清楚斑块破溃后什么情况下会出现临床事件，关键是很难获得前瞻性的研究数据。我们推测，出现临床事件大体与两个方面有关：1. 局部因素，如合并B型以上的夹层；残余狭窄重（大于50％）；影响到血流（小于TIMI3级血流）；腔内影像学检查提示斑块复杂性高，如巨大溃疡；上游还存在影响血流的病变等。2. 全身因素，糖尿病，心力衰竭，肾脏功能不全，凝血功能异常，全身的炎症状态等。
现有证据表明，破溃的斑块大多数可以自然愈合，尤其是在接受现今广为推崇的强化抗凝、强化调脂方案，斑块愈合而不发生临床事件的几率应该大为增加。然而，对于斑块愈合的自然病程目前知之甚少，也没有促进愈合的药物可推荐。
溶栓治疗是实现再灌注的另一个重要方法。早期溶栓治疗再通率可与PPCI媲美，但是出血并发症不容小觑，尤其是老年人（大于75岁）。老年人占比STEMI患者的1/3，通常不建议选择溶栓治疗。溶栓药物的出血并发症和短期大剂量使用有关，尤其是非选择性纤容酶原激活剂。现有研究一致性认为，症状发生3 h后溶栓治疗的血管再通比例显著低于PPCI，溶栓药物对老化血栓效果差，故有指南推荐发病3 h后倾向PPCI治疗。
现今指南推荐STEMI再灌注治疗所采用的尿激酶剂量为150万～200万U，30分钟内自外周注入，血管再通成功率约50％。尿激酶的血浆半衰期不足20分钟，发挥效应的纤容酶活性也仅维持数 h，故一次滴注发挥溶栓效应时间较短。完全堵塞性血栓时，尿激酶可作用面积太小，因而难以获得理想的开通率。高剂量尿激酶显著增加出血并发症，皮肤黏膜等浅表性出血较常见，颅内出血发生率可高达5％。此外，大剂量尿激酶导致血小板激活和增加凝血酶的活化程度，而小剂量尿激酶则无此作用。
众所周知，STEMI的PPCI疗效主要体现在恢复受累心肌的有效灌注血流，而不仅仅是“罪犯”血管开通；就刘志忠博士理解而言，急性期处理对象应该是血栓，后期处理对象则是斑块，包括促进斑块愈合、稳定和防止血管再闭塞。现今PPCI开通“罪犯”血管成功率高，却对微循环的灌注成功与否没有足够重视。溶栓药物恰恰在处理血栓、改善微循环灌注中有不可替代作用。
PPCI的益处是迅速恢复外膜“罪犯”血管血流，增加药物与血栓接触面积，而溶栓治疗的益处是可以直接溶解血栓，减少病变处血栓负荷和减少微循环栓塞，二者各有所长。基于此，刘志忠博士提出一个改良的再灌注策略，即将二者结合使用。这完全不同于过去的易化PCI。易化PCI主张PCI前外周给予适当剂量的GPI和（或）溶栓药物。新策略的关键是：利用器械获得3级血流后于冠脉内持续、联合给药。通过冠状动脉内置管给药，提高药物作用的部位选择性和作用强度。使用调整剂量的GPI和溶栓药物在保证治疗效果情况下有助于减少出血副作用。刘志忠博士通过介绍下面的病例来阐明这一改良方法。
患者，曹某，男，78岁，体重68 kg。因“反复胸痛一月”入院，有高血压、糖尿病史，2年前曾于外院于右冠状动脉（RCA）三叉前置入一枚DES 3.5×18 mm。入院时心电图示陈旧性下壁心肌梗死。肌钙蛋白I 0.16 ng/ml，CK、CK-MB均正常。入院后常规服用负荷剂量的“双抗”药物，择期选择性冠脉造影（CAG，2017.6.21）显示：RCA自近段始血栓性完全闭塞，前向血流TIMI 0级（图1）；左侧冠脉无有意义狭窄，左向右侧支形成（图2）。处理措施如下：
图1. RCA选择性造影（左前斜位）近段可见巨大负荷血栓
图2. 左侧冠脉选择性造影末（头位）左向右侧枝形成
图3. RCA远段IVUS图像提示导丝位于真腔,腔内充满血栓
图4 . 自RCA远端抽出的少量褐色血栓
1. 第一次PCI（2017.6.21）将导丝成功放置于RCA远端PL，续行IVUS检查确认导丝在血管真腔（图3），使用抽吸导管反复于RCA抽吸，仅能抽出少量褐色血栓（图4）。使用2.5×20 mm球囊多次扩张其中、远段（图5），使血流恢复3级，可见大量血栓影像和支架内严重狭窄（图6）。决定抗栓治疗后择机行支架术。
2. 经右侧桡动脉路径于RCA中段放置微导管（图7），经微导管缓慢注射GPI——欣维宁，16 ml／h。保留动脉鞘管返回病房。继续口服“双抗”及依诺肝素0.6 mL，Q12 h。
3. 24 h后（2017.6.22）RCA内经微导管注射造影剂造影，发现中远段血栓依然存在，但血流仍TIMI 3级（图8）。继续上述方案治疗5天。期间观察到右侧桡动脉穿刺鞘轻微渗血。
4. 再次复查RCA造影（2017.6.26），显示RCA内血栓总量减少过半，形态显著变化为长条索状（图9、图10），血流TIMI3级。提示冠脉内持续注入GPI部分有效。改换微导管入路为左侧桡动脉，同时停用GPI改为小剂量尿激酶持续自微导管注入，第一天50万U，第二天75万U。继续使用“双抗”和依诺肝素治疗。观察到左侧桡动脉穿刺处几无渗血。
5. 持续使用尿激酶2天后（2017.6.28）复查CAG显示：RCA内血栓完全消失，血流正常，依旧可见远端支架内再狭窄（图11和12）。在静脉给予半量肝素及冠脉注射负荷剂量GPI后完成远端支架置入（图13）。DES 4.0×24 mm，继续4.5×12 mm非顺应球囊16-20 atm后扩张。手术操作成功（图14），保留微导管于右侧冠脉中段，返病房后继续双抗加依诺肝素治疗。
6. 2天后复查CAG，RCA保持通畅，血流正常。
图5. RCA远端球囊扩张（头位）
图6. RCA球囊扩张后造影(左前斜位)弥漫血栓，前向血流TIMI 3级
图7. RCA中段内留置微导管箭头所指为微导管头
图8. RCA内注射GPI 24小时后，经微导管复查造影中远段仍存在大量血栓，血流TIMI 3级
图9. RCA内持续注射GPI 6天后造影（左前斜位）血栓负荷较前明显减少，形态有显著变化
图10. RCA内持续注射GPI 6天后造影（头位）血栓负荷较前明显减少，形态有显著变化
图11. RCA内持续注射尿激酶48小时后造影（左前斜位）冠脉内血栓完全消失，血流正常
图12. RCA内持续注射尿激酶48小时后造影（头位）冠脉内血栓完全消失，血流正常
图13.RCA远端植入4.0×24 mm支架（头位）
图14.RCA支架术后造影（左前斜位）残余狭窄0，血流TIMI 3级
本例患者胸痛病史一月，CAG可见左向右提供良好侧支，远端抽吸出的部分血栓为褐色，据此推断冠脉血栓主要成分为亚急性血栓（24 h～1月），应较陈旧。初次CAG发现右侧冠脉近端管腔内有边界清晰的类园形充盈缺损，提示近端是比较新鲜的血栓。经过联合抗栓治疗最终消除血栓，刘志忠博士结合既往经验，认为从本案例可以归纳以下几点认知：1. 过去通常认为，GPI作用于比较新鲜血栓并使之消退，而对老化的血栓无效。因而在PPCI术中，术者通常会在获得前向血流后于冠脉内注射负荷剂量的GPI，以期一定程度上消退急性血栓。外周静脉持续注入GPI数天内能够完全清除冠脉内急性血栓（刘志忠博士经验是3天即可）。本例患者接受冠脉内持续注入GPI 6天，可见RCA内血栓负荷显著减少，有趣的是，血栓形状发生改变呈不规则条索状，且位于血管中央，与初始与血管壁紧密附着不同，这极可能提示GPI作用于复合血栓中的附壁成分——血小板血栓。因此刘志忠博士推论，无论是急性血栓抑或是老化血栓，GPI经冠脉持续注射均可以消除血小板血栓。2. 尿激酶一直被认为对新鲜血栓才有效，对老化血栓无效，且必须大剂量使用。本例证明，尿激酶持续局部小剂量（50万-75万U/24 h）使用时，不仅有效作用老化血栓，而且避免了出血并发症。3. 在常规口服“双抗”＋低分子肝素＋GPI／小剂量尿激酶作用下，冠脉内长时间放置微导管是安全的。出于安全方面考虑，冠脉内留置导管主要的担心是导管外附壁血栓形成。本例患者留置微导管于RCA中段最长达6天，无论是复查冠脉造影还是肉眼直视下均未见管外附着血栓。尤其是CAG证实位于右冠脉近端的微导管外表面没有血栓附着更具肯定意义。因为主动脉血流冲刷力度要显著强于冠脉，原则上冠脉内导管较主动脉内更易形成附壁血栓。冠脉内留置微导管的安全性还得到临床类似血栓性疾病治疗方法佐证。肺动脉栓塞时采用肺动脉内长时置管进行低剂量尿激酶溶栓，无论在右心室或腔静脉段导管外罕见有附壁血栓形成，这一事实有力支持了冠脉内置管的安全性。
通过对本例冠脉血栓的成功治疗，刘志忠博士将类似方法推及STEMI再灌注治疗，提出改良方法如下：
1. 对于已经达到TIMI 3级血流的患者，不论“罪犯”血管狭窄程度，不论可见血栓的负荷程度，均于冠脉内留置微导管，持续注射低剂量尿激酶（50万-75万U/24 h）和调整剂量的GPI，同时辅以口服“双抗”＋低分子肝素治疗。“双抗”中以选用替格瑞洛为佳，以加强抗血小板治疗。GPI剂量可适当减少，据刘志忠博士经验，常规剂量的2/3可行。由于留置了微导管，可经微导管注射造影剂非常方便地复查冠脉造影，随时了解冠脉血流情况。
2. 对于完全堵塞性血栓（占比90％）或血流0～2级者，先行血栓抽吸使血流达TIMI 3级。非不得已，采用球囊扩张使血流恢复至3级。恢复冠脉血流后于冠脉留置微导管，抗栓治疗同上述。
3. 通常48 h后复查CAG示“罪犯”血管血栓完全消退，此时可以根据前述的局部因素和全身因素决定是否置入支架。
新的改良方案主要目的是：1. 迅速恢复“罪犯”血管血流；2. 清除附壁血栓和微循环血栓性栓子，提高再灌注疗效；3. 揭示清除血栓后病变的真实面目，给血管一个自我修复的机会。显然，改良方案有利于减少支架置入后的多种并发症，减少抗凝需要的强度和持续时间。
综上所述，刘志忠博士所倡导的新策略是，利用器械迅速开通“罪犯”血管（推荐使用抽吸导管恢复血流，尽可能不使用球囊和支架），持续经冠脉内留置的微导管给药（优选Progreat留置冠脉，其内腔大），联合使用减量的GPI和小剂量溶栓药（优选尿激酶）。无论是白色血栓抑或红色血栓，无论是新鲜的血栓抑或是老化的血栓，均可一网打尽。
编后
目前心肌梗死的再灌注治疗只有溶栓与急诊PCI两种方案，刘志忠博士提出将两者进行结合，各取所长的新策略，同时开创了微导管留置于冠状动脉进行局部治疗的先例。传统观点认为，尿激酶和GPI对于老化血栓无效，刘志忠博士用病例证明了这两类药物不但仍然有效，而且在小／低剂量使用时完全达到溶解动脉血栓疗效，并能避免出血副作用。
医师简介
刘志忠
南京医科大学附属南京市第一医院
主任医师、博士
本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
《门诊》杂志官方微信
联系客服
