骨折是代价高昂且会导致患者衰弱的创伤性事件。在美国，每年有超过600万例骨折病例发生。随着全球人口老龄化和预期寿命的增加，脆性骨折的发生率无疑会增加。据估计，大约5-10%的患者经历了难以愈合的骨折，导致骨折延迟愈合或不愈合。这些情况通常需要积极的手术治疗，并与生活质量严重下降具有相关性。因此，与延迟愈合和畸形愈合高发生率相关的成本会给患者的经济、身体和精神带来负担，我们需要明确经济、有效和安全的骨折治疗策略。迄今为止，研究者们已经研究了许多提高骨折愈合质量和愈合速度的策略。其中，有一些既定的临床方法可以改善骨折愈合，包括低强度脉冲超声的外源性应用、骨生物制剂和骨移植手术。尽管这些策略中的大多数都显示出相对较好的效果，但它们的临床应用仍存在一些明显的局限性，其中包括成本、侵入性和潜在的副作用等问题，这彰显了明确非手术方法来改善骨折愈合的需求。通过改善营养来促进骨折愈合是一种很有吸引力的方法，不仅因为改善营养这种方法安全、经济，而且还因为公认营养在骨骼生长和体内平衡中具有重要作用。本综述旨在描述营养作用在骨折愈合中的现状以及阐述营养状况和营养补充剂对骨折愈合影响的知识空白。
骨折是困扰患者一生的最常见创伤之一，女性终生发生脆性骨折的风险约为40-50%，男性约为13-22%。当骨折发生时，无论是手术还是非手术治疗，治疗策略都应以骨折的位置和严重程度为指导。
骨折的非手术治疗有几个优点，包括为患者节省大量成本，以及并发症（例如手术部位感染和再次手术）更少。不论是在原发性（直接）骨折愈合或继发性（间接）骨折愈合中，所采用的治疗策略都决定了骨折愈合的机制（图1）。
原发性骨折愈合涉及在骨折部位直接沉积形成新的骨基质，最终使骨组织愈合。精确的解剖复位和牢固的固定主要应用于原发性骨折愈合；因此，这种愈合机制在没有手术干预的情况下通常不会发生。
另一方面，继发性骨折愈合不需要精确的解剖复位，这是临床上大多数骨折愈合的机制。在继发性骨折愈合期间，再生过程由一系列协调的生理事件驱动，这些生理事件可以被分为初始反应阶段、愈合阶段、重塑阶段，下文将对这些生理事件进行描述（图1）。
图1：骨折愈合机制。骨折发生后，所使用的治疗策略将决定骨折愈合的机制。
原发性骨折愈合发生在准确的解剖复位和刚性固定之后，并通过切割锥或通过间隙愈合进行。假如粉碎的骨折片足够接近，破骨细胞将在骨折线上形成切割锥以重建骨质，然后由成骨细胞形成的骨质来填充。当骨折端之间的间隙进一步分开并需要成骨细胞通过膜内骨化和骨折端之间的板层骨沉积进行愈合时，就会发生间隙愈合。
非手术治疗或通过内固定或外固定治疗的骨折主要通过继发性骨折愈合，可以分为三个阶段：初始的反应阶段，随后是较长时间的愈合阶段，并在漫长的重塑阶段实现愈合。这三个阶段的大致过程如下：
a.骨折使骨内的脉管系统破裂并导致血肿形成，血肿被促进炎症的免疫细胞所浸润。来自骨膜和骨髓的间充质干细胞迁移到骨折部位，并分化为促进骨形成的成骨细胞和促进软骨形成的软骨细胞
b.在愈合阶段促进膜内成骨和软骨内成骨。这些细胞开始形成无血管的软骨软愈合组织，并且随着软骨细胞肥大，它发出愈合组织侵入血管的信号。然后，软骨痂通过破骨细胞和软骨细胞的作用被再吸收，并被成骨细胞替换为编织骨，形成硬骨愈合组织。
c.最后，成骨细胞和破骨细胞的协同作用将硬骨痂重塑为板层骨。当骨折区域的新骨桥使骨质恢复稳定性时，可以认为骨折已愈合。
1.反应阶段在创伤后立即发生，并由血管和周围软组织的局部破坏所驱动。这种局部组织损伤会促进血肿的形成，最终会凝结成骨痂的模板。同时损伤会引发急性炎症反应，将免疫细胞募集到骨折部位。这些细胞会侵入血肿，有助于清除碎片，并分泌细胞因子和趋化因子。这些细胞因子和趋化因子从骨膜、骨髓和全身循环中募集免疫抑制的间充质祖细胞，以抑制炎症并启动愈合阶段。
2.迁移到损伤部位的多能间充质祖细胞开始发生软骨分化，从而产生无血管的软骨愈合组织。当软骨细胞发生肥大时，会触发内皮细胞的侵袭，从而促进软骨基质的血管硬化和矿化。然后钙化的软骨被替换为编织骨，从而形成硬骨愈合组织。在整个过程中，位于骨折部位外围的间充质祖细胞通过膜内成骨分化为成骨细胞，并在现有皮质上沉积类骨质。
3.随后骨痂的未成熟编织骨被重塑为板层骨，以完全恢复骨的生物力学特性。这种情况发生在骨折愈合的重塑阶段，并依赖于破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨沉积。当皮质恢复到骨折前的结构，说明重塑成功，这种情况发生在最初受伤后月的数月或数年。尽管骨具有显著的自然愈合能力，但许多患者自身的因素（包括营养）会影响骨折愈合的进展。
创伤性损伤导致的骨折、食欲抑制和能量消耗，会导致体重减轻。这种现象一直是将营养治疗纳入创伤患者整体治疗的主要动力。创伤引起高代谢状态，这部分是由损伤的炎症反应所驱动。其驱动的是以氮损失和胰岛素抵抗为特征的分解代谢压力。创伤的代谢反应可以分为三个阶段：（Ⅰ）代谢率降低阶段；（Ⅱ）分解代谢显著增加阶段；（Ⅲ）促进受损组织愈合的合成代谢阶段（图2）。
尽管学术界对烧伤、头部创伤以及其他非骨性创伤的营养治疗给予了很多关注，但对于骨折后营养需求的改变知之甚少。1930年发表的一项初步研究描述了长骨骨折患者出现负氮平衡、组织消瘦和体重减轻的现象，并在大鼠模型中得到进一步验证，该模型表明股骨骨折会出现明显的高代谢反应。当前一般认为营养良好的骨折患者的代谢率增加了20-25%。然而，多发性创伤患者的代谢率可能会增加30-55%，代谢反应的强度取决于创伤的严重程度。
图2：对创伤的代谢反应。受伤后立即出现以能量消耗减少为特征的初始退潮期。然后身体进入与分解代谢和能量消耗增加以及血清维生素D（Vit D）、锌（Zn）、铜（Cu）、钴（Co）和铁（Fe）减少相关的高代谢流动阶段。最后阶段是合成代谢阶段，能量消耗恢复到受伤前的水平。在能量流动和合成代谢阶段提供营养干预可以为最佳愈合结果发挥最大潜力。
除了一般代谢率和能量消耗的增加，骨折还会引起微量营养素代谢的改变，这些改变似乎受愈合组织形成和矿化的需求增加所驱动。这种对骨折的反应导致血清铜、钴、铁、维生素D和锌减少，后两者在骨折组织中积累。钙代谢也会受到干扰，通过甲状旁腺激素的协同作用和对骨折的全身炎症反应，它被调动从完整的骨中出来。破骨细胞介导的钙动员加强可导致完整骨的骨量减少2-15%。
这些对骨折的代谢反应具有极高的临床相关性，因为在骨科创伤患者中，临床或更常见的亚临床营养不良的发生率很高。在创伤的高代谢反应情况下存在营养不良会阻碍愈合。尽管营养支持不太可能逆转骨折后发生的所有代谢改变，但它确实具有巨大的临床价值，因为它可以改善患者的预后(例如住院时间)和提高免疫功能，并且可能促进骨折自然愈合。在后文中，我们将讨论营养缺乏的影响以及营养补充剂对骨折愈合和患者预后的益处。
因为文章篇幅限制，本文先讲其一，即营养缺乏的影响。
营养缺乏，例如营养不良问题，已被明确为骨折愈合受损的重要风险因素。营养缺乏是由能量和/或营养摄入不足、过量或不平衡导致的。在已知会发生延迟愈合的老年骨折患者身上经常观察到营养不良的问题存在。老年骨折患者身上的临床或亚临床营养不良问题可能源于多种因素，包括食欲下降、进食减少和其它并发症（对损伤的生理反应可能会加剧并发症）以及手术进程(会改变营养摄入、吸收和代谢需求)。在恢复期充分摄入大量营养素（即碳水化合物、脂质和蛋白质）至关重要，这不仅有助于防止储存的内源性糖原、蛋白质和脂质的消耗，而且还有助于满足骨折愈合的愈合阶段增加的能量需求（图3）。临床前的动物模型也强调了这一点，在该研究中，被限制膳食的Wistar大鼠股骨骨折愈合能力受损。除了一般的热量需求外，充足的膳食蛋白质似乎对骨折自然愈合至关重要，因为临床前研究表明了模拟蛋白质营养不良的蛋白质限制会阻碍骨折愈合。重要的是，在骨折时纠正蛋白质营养不良有助于更好地从蛋白质营养不良的影响中恢复过来并改善骨折愈合。
图3：营养缺乏对骨折愈合的影响。骨科患者经常会出现营养不良问题。营养不良也可能由新陈代谢增加、进食和营养吸收减少导致的。假如不能给予患者及时治疗，磷、蛋白质、维生素C和维生素D缺乏会延迟患者骨折愈合过程。缺钙对骨折愈合没有重大影响。临床前研究表明，使用维生素C、蛋白质和钙/维生素D补充剂纠正营养缺乏有助于恢复骨折愈合过程，但结论是否能转化到人类研究中仍不可知。
与蛋白质缺乏相比，骨科创伤患者更容易观察到微量营养素缺乏。例如，40-70%脆性骨折或创伤骨折的老年患者缺乏维生素D，这已被证明会增加发生骨折不愈合的几率（优势比，1.14；95%置信区间，1.05-1.22）。维生素D在调节钙稳态平衡方面很重要，这两者在促进愈合组织矿化方面都有关键作用，这需要每立方厘米骨痂沉积约1.7-2.3 g羟基磷灰石。在卵巢切除小鼠模型中，钙和维生素D缺乏膳食仅对骨痂骨密度（bone mineral density，BMD）有显著影响。然而，当使用肠道钙吸收不良的遗传模型时，与野生型对照相比，骨折愈合没有受到影响。钙缺乏似乎没有显著影响骨折愈合,这很可能是由于骨折后机体会从完整骨骼中释放储存钙来促进愈合。除钙外，骨中的羟基磷灰石无机成分还需要磷，并且给予磷酸盐限制膳食会对继发性骨折愈合产生负面影响。严重的磷酸盐缺乏会损害间充质祖细胞的增殖和分化，导致总体上愈合组织体积的减少以及股骨骨折小鼠中骨痂软骨的早期增加和持续增加。这些不良反应归因于骨折相关间充质干细胞骨形态发生蛋白信号-2（morphogenetic protein signaling-2，BMP-2）的减少以及昼夜节律的破坏,这种破坏减慢了间充质干细胞的软骨分化过程。尽管临床前动物研究已经阐明了严重磷酸盐缺乏对骨折愈合的负面影响，但重要的是要认识到磷酸盐缺乏在临床上很少见。由于磷的广泛供应和高生物利用度，大多数美国人摄入的膳食摄入量是推荐膳食摄入量（recommended dietary allowances，RDA）的两到三倍。
骨折后另一个重要的营养问题是维生素C缺乏，尤其是考虑到约40-80%的老年住院患者缺乏维生素C。尽管在健康人群中很少观察到维生素C缺乏，但维生素C缺乏也会增加骨折愈合受影响的风险。这不仅是因为间充质干细胞的软骨形成和成骨分化能力受损，还因为胶原成熟受损，而这却是骨结构的重要组成部分。这些最终会导致愈合组织的纤维组织、软骨和类骨质延迟形成，这种现象已在各种临床前动物模型中观察到。豚鼠和成骨障碍Shionogi（osteogenic disorder Shionogi，ODS）大鼠不能合成内源性维生素C，当给予维生素C缺乏的膳食或模拟维生素C亚临床缺乏的膳食时，几乎可以完全抑制骨折愈合的过程。在一个25岁坏血病女性的病例报告中描述了类似的结果。该患者的肱骨近端骨折在非手术治疗6个月后出现没有影像学证据的骨折愈合。在纠正维生素C缺乏后不久观察到患者骨折处出现明显的骨痂。这些研究共同表明了维生素C缺乏会损害骨折愈合过程，并且更重要的是证明了纠正维生素C缺乏可以促进骨折愈合过程。
大多数情况下，这些临床前研究支持在骨科临床中评估骨折患者营养状况的重要性，尤其是老年患者，因为他们更可能受营养缺乏的影响。然而，这也会给骨科医生带来了一系列挑战，因为用于评估营养状况的传统蛋白质（如白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白）是负急性期蛋白质，在创伤后水平会减少（表1）。另外，在骨折反应期间，许多营养素（如维生素D、锌）的血清水平降低，一些营养素缺乏（如钙和磷）只能通过回顾性分析导致缺乏的膳食来明确。这些局限性表明传统的营养评估方法可能不适用于骨折中，并且强调有必要找到可用于评估营养缺乏的可靠生物标志物，这些生物标志物必须可以快速、准确地明确与骨折营养治疗相关的临床决策。在这方面，临床研究肯定是必要的，以明确如何根据患者的营养状况来调整治疗以获得最佳的骨折愈合结果。
表1.营养缺乏的血清标志物
| 标志物 | 半衰期（天） | 参考值 | 优势 | 劣势 |
| 白蛋白 | 14-21 | 3.4-5.5 g/dl | 可再生且受每日蛋白质摄入量影响较小 | 较长的半衰期使其不利于成为急性营养不良的标志物；由于炎症，创伤时水平会降低 |
| 转铁蛋白 | 10 | 170-370 mg/dl | 半衰期适中，对蛋白质水平改变的反应更快 | 对轻度营养不良的评估不可靠；数值受体液情况和炎症影响 |
| 视黄醇结合蛋白 | 0.5-1 | 3-6 mg/dl | 半衰期短，对蛋白质水平改变和营养干预的反应迅速 | 在术后患者中不可靠；数值受创伤和炎症影响 |
| 前体白蛋白 | 2-3 | 15-36 mg/dl | 反映营养状况的急性改变，不受体液情况的影响 | 不是长期营养状况的良好标志物；可能随每日蛋白质摄入量改变而改变；数值受创伤和炎症影响 |
| C反应蛋白 | 0.5-1 | <0.8 mg/dl | 一般炎症的标志物，可以明确其他标志物水平改变是由于炎症还是营养缺乏 | 非特异性炎症指标；数值受创伤、骨折和手术影响 |
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