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生物学刺激技术
得益于Phemister教授及Urist教授在此方面所做出的杰出贡献，生物学刺激技术在无菌性骨不连治疗中的作用在两位教授的推广下才开始得到认可。但是在过去，生物学刺激物的输注（主要是以同种异体骨移植的形式）也是经常使用的，且多与其他形式的干预联合使用，例如骨不连部位的内固定或者外固定以及内植物的翻修。2007年，Bhargava教授等人就报道了两例股骨干骨不连患者采用经皮骨髓移植而保留髓内钉的方式进行处理且获得了成功。在那之后不久，Giannoudis教授等也报道了在保留髓内钉的前提下，通过骨不连部位输注同种自体骨与BMP-7的混合物的方式，成功治疗了一例肱骨干骨不连及三例胫骨干骨不连的患者。
高浓度的骨髓穿刺液可通过经皮获得并经皮输注，与其他技术相比，看似是一种更为微创的无菌性骨干骨不连处理方式（图1）。不过，在某些采用生物学刺激治疗骨不连的相关文献中，缺乏一些有效的的评价参数来对一些特殊的骨不连亚组患者进行治疗效果的评估。Desai教授等的研究中，纳入了49例股骨、胫骨及肱骨骨不连患者，采用骨髓穿刺液联合脱钙骨基质（demineralized bone matrix DBM）和/或重组人骨形态发生蛋白-2（recombinant human bone morphogenetic protein-2 BMP-2）混合物输注的方式进行治疗，其所报道的骨折愈合率为79.6%。该项研究中，虽然所有患者在之前均进行手术对其骨折进行固定，但未给出骨折的固定方式信息以及再次手术干预时所采用的固定方式。不过，也有案例明确给出采用该技术在不取出原固定的髓内钉的情况下进行处理的信息。例如，Sugaya教授等人的研究中，7例患者股骨或胫骨髓内钉术后发生骨不连，采用不取出或更换髓内钉，经皮输注骨髓穿刺液的方式进行处理，其中6例获得最终的骨性愈合。而Guimaraes教授等人的研究中，则未给出髓内钉是保留还是取出的信息，其对纳入的16例无菌性股骨干骨不连患者采用经皮自体骨髓移植的方式进行治疗，结果8例获得骨性愈合。上述这些作者关注点在于骨髓穿刺技术及骨髓移植技术，强调这些生物因子能够增加骨不连愈合的可能，他们认为，经皮自体骨髓穿刺技术的改善能够提高我们在穿刺过程中对于成骨因子的获得。其他在生物学刺激技术中发挥重要作用的便是这些穿刺液或是混合液输注的时间点的选择。Le Nail教授等人的研究中，纳入了39例开放性骨折患者（8例患者的早期治疗方式为髓内钉固定），这些患者均为延迟愈合或骨折不愈合，研究人员对其进行了经皮的自体骨髓穿刺液的输注。此项研究中，在骨髓穿刺液输注的同时未进行任何其他的手术干预，他们所报道的骨折最终愈合成功率为53.5%（23/39）。但该项研究并未给出具体的哪些患者之前进行的是髓内钉固定，亦即无保留髓内钉生物学刺激的相关数据。不过，该项研究提供了由最初损伤到最终随访结果的时间效应，他们认为损伤后较晚使用骨髓穿刺液所取得的效果可能更好，一般为受伤的110天之后。与之相反，Gross教授等人的研究得出了不同的结论，在其研究中，共计纳入了45例长骨干无菌性骨不连的患者，均采用自体骨髓穿刺液输注的治疗方式，其研究也未对早期的治疗方式进行明确，其中有一例患者在骨髓穿刺液输注的同时进行了髓内钉的动力化，据此我们可以推测至少有一例患者是保留了之前治疗时使用的髓内钉的。研究人员发现骨髓穿刺液何时输注与骨折愈合的成功率并无显著相关，故而推荐对骨不连进行早期干预。此外，该项研究同时发现骨髓穿刺液的质量以及成纤维细胞集落形成单位（CFU-F Colony Forming Unit Fibroblastic）的数量均会对骨折愈合时间产生影响。
图1，a，肱骨干骨折采用倒打髓内钉进行固定，该X光片为术后四个月（骨折延迟愈合期），经皮输注骨髓穿刺液之前X线；b，一年之后骨折完全愈合
无菌性长骨干骨不连的生物学刺激治疗法愈发受到重视，多数学者认为同种自体骨移植或骨髓穿刺液注射可有效治疗骨不连且该干预应尽可能早地进行（在诊断为“延迟愈合”期就应使用）。我们可通过生物学刺激的方式在保留既往内植物的条件下对骨不连进行治疗，如髓内钉，是一种非常有效的治疗方式，这一治疗方式对固定的稳定性影响较小或基本没有影响。不过，我们仍应进行其他干预方式或评价指标的研究，如是否有必要进行髓内钉的动力化或骨折处缺损的大小对骨移植或骨髓穿刺液注射后治疗成功率的影响。此外，该疗法对某一特定的长骨或某一长骨不同的部位，以及之前是开放性骨折或是闭合性骨折等所产生的治疗效应也尚未明确。
联合使用钢板技术/加强钢板固定技术
1997年，Ueng教授等人在其研究中提出，股骨干骨折采用髓内钉治疗后发生骨不连可能是由于髓内钉固定后的不稳定造成。在该项研究中，研究人员对17例股骨骨不连患者（最初均进行了髓内钉治疗）进行了加用“加强型”钢板的使用，而未取出髓内钉，其目的就在于增加骨折固定的稳定性。经此治疗后，作者指出，所有纳入患者均获得了骨折的愈合，平均愈合时间7个月且无任何并发症发生，故而研究人员认为保留髓内钉联合使用钢板技术能够为骨折部位提供稳定力学环境，继而提高骨折愈合率，该技术的使用可使患者早期完全负重，术后即可开始各类的骨折康复训练。
联合使用钢板技术利用了髓内钉优秀的轴线稳定及抗折弯能力，并进行应力分担，加用钢板的作用在于提供了额外的抗旋转能力（既往我们的认识是髓内钉术后骨不连的重要原因在于其旋转不稳定。图2）。如前所述，很多临床医生采用这一技术进行相应的处理并总结成文进行报道，多数的研究均认为对于无菌性股骨干、胫骨干及肱骨干骨不连的治疗，采用联合使用钢板技术可获得非常好的临床效果（表1）。
图2，a，股骨干骨折髓内钉术后骨不连，该图为髓内钉静态固定术后8个月；b，保留髓内钉联合使用钢板技术术后10个月获得骨性愈合（希腊佩特雷大学P. Megas教授提供案例）
表1，保留髓内钉联合使用钢板技术治疗长骨无菌性骨不连的文章信息
为了对这一技术在处理长骨干无菌性骨不连的有效性进行明确，有学者对该技术的相关研究进行比较。三项研究对保留髓内钉联合使用钢板技术与更换髓内钉进行比较，一项研究对保留髓内钉联合使用钢板技术于去除（或更换髓内钉）后使用钢板进行比较（表2）。
表2，保留髓内钉联合使用钢板技术与其他技术相比较的文章
所有上述的四项研究均认为保留髓内钉联合使用钢板技术可获得更好的结果，无论是骨折愈合方面、手术时间以及回归既往活动水平所需的时间方面均表现较优。不过，在Ateschrang教授等人的研究中也指出了该项技术存在的不足，如需使用额外的切口，同时很多患者在康复后要求取出钢板。
全文总结
根据目前所能获得的文献证据，我们可以认为，作为长骨骨折髓内钉术后无菌性骨不连的单独治疗方式，超声刺激技术和/或电刺激技术效果有限，可考虑作为二线治疗技术或补充治疗技术使用。髓内钉的动力化是一种不错的治疗手段，若能够早期使用（最好在“骨折延迟愈合”阶段即使用）具有非常显著的优点且非常微创。保留髓内钉基础上加用外固定架技术可提高骨折愈合率，不过由于该项技术实施繁琐且患者体验不佳，可以考虑作为难治性病例或者伴随骨折畸形需进行矫正的骨不连患者使用。骨不连部位的生物学刺激技术（通常为骨髓穿刺液输注），由于的在保留了髓内钉的基础上进行处理，也是一种不错的选择，且该方式微创，骨髓穿刺和以及穿刺液和生物刺激因子的输注均可经皮进行。此外，有证据表明早期使用生物学刺激技术的效果要优于晚期使用。另外，如需切开进行其他骨移植材料的置入，我们也可以考虑加用一块钢板来增加骨折固定的稳定性和抗旋转能力。
目前我们能清晰认识到的一点是，长骨干骨折髓内钉治疗后无菌性骨不连的发生多是由于折端不稳定，治疗上一定要增加其稳定性，这一点我们可以通过额外的一块钢板实现（联合使用钢板技术）。该项技术可与髓内钉的动力化联合使用，在加用钢板之前，也可在骨不连部位进行自体骨移植或其他生物学刺激技术，继而增加骨折愈合率。综上所述，我们可以认为，在长骨骨折髓内钉治疗术后无菌性骨不连的处理上，以保留髓内钉为基础的治疗方法中，联合使用钢板技术可提供最佳的骨不连愈合率，值得推荐。
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