免疫抑制剂在风湿病中的应用（纯干货分享！）

来源：医学之声 作者：河洛

纯干货分享！

风湿免疫性疾病的发病率逐年上升，虽然生物制剂能够取得较好的效果，但因其价格昂贵，所以免疫抑制剂在风湿免疫性疾病的治疗地位依然很重要。但是，免疫抑制剂种类繁多，对于免疫抑制剂的选择对于临床医师来说尤为必要。下面，小编就向大家介绍几个风湿免疫科常见的免疫抑制剂的使用。

首先，在免疫抑制剂的使用之前，应注意以下几个问题：

1. 是否有使用免疫抑制药物的指征

2. 是否存在使用禁忌症：如感染、过敏等

3. 选用何种免疫抑制药物最合适

应把握的几个使用原则

1. 权衡利弊：效益大于风险

2. 遵循现有指南的治疗方案

强调治疗方案的个体化：风湿病是一个异质性很强的一类疾病，治疗方案应根据具体的病情特点来制定

3. 治疗过程要严密监控：观察药物的疗效和可能出现的毒副作用，根据病情变化适时作出调整，不能放任不管

NO.1 甲氨蝶呤（MTX）

化学结构：是一种叶酸类似物

药理作用机制：尚未完全清楚

抗炎作用：

（1）上调腺苷，而腺苷是炎症的有效抑制剂；

（2）抑制多种炎症因子以及MMP的分泌

抗增殖作用：MTX进入细胞后可以在多种细胞上发生多聚谷氨酸化（MTX-PG），从而发挥长期治疗作用。

临床适应症：大部分风湿免疫性疾病都有机会使用MTX

（1）RA：作为锚定药物

（2）SLE：皮肤和关节症状，特别在激素和HCQ疗效不佳者；对肾、血液系统、中枢神经损害等严重SLE病例疗效尚不完全肯定

（3）血管炎：MTX联合激素对早期和非致命的血管炎有一定疗效，也可用于部分患者的维持治疗

（4）银屑病关节炎：是一种常用治疗药物，剂量较大

（5）其他：炎性肌病、系统性硬化、幼年特发性关节炎等

剂量和给药方式：

起始剂量：5-10mg/w，一次性给药，然后视病情逐步加大剂量。如果口服剂量超过15mg/w，需要考虑间隔服用，分两次相隔6-12小时服用，以提高生物利用度

给药方式：口服和非消化道（皮下、肌注和静推）

注射MTX的疗效优于口服

对于疾病活动明显者，应该推荐注射MTX，待病情缓解后改为口服

毒副作用及其对策

（1）尽管大部分病人MTX耐受性较好，但使用过程仍要严密监测，特别是在使用剂量较大时MTX的一些副作用（如骨髓抑制、口腔炎、消化道反应）是剂量依赖性的，与叶酸缺乏有关，补充叶酸可改善。部分口服出现消化道者改用注射可减轻症状。

（2）有些副作用（如肺炎）则是体质性或过敏性的，则需停药。MTX肺部病变主要表现为气短、呼吸急促，干咳和发热，影像学大多表现为间质性渗出，应立即停药，必要时加用激素和支持治疗。

（3）MTX流感：服用MTX后出现流感样症状，可通过叶酸治疗、减量、改用注射方式或改变服药时间（睡前服用）等来解决。

使用MTX应注意的几个问题：

（1）老年患者：起始剂量应酌情减少：5-7.5mg/w，而且最高不要超过20mg/w。必要时根据肌酐清除率调整剂量；

（2）注意药物的相互作用：①与HCQ连用时最好加叶酸；

②避免与SMZco联用；③与NSAIDs联用时尽量避免使用高剂量MTX

（3）肾功能不全患者：轻度者要谨慎使用，宜用小剂量；中重度者禁止使用

NO.2环磷酰胺（CTX）

剂量和方案

CTX在SLE治疗中的研究最为成熟，其他风湿病的治疗方案大多借鉴于SLE。因此，下面以SLE为例探讨CTX的用法：

经典的NIH冲击方案

CTX开始剂量为0.75-1g/㎡（体表面积），但如GFR少于正常30%，则宜用0.5/㎡。每月冲击一次，持续6个月，然后3个月一次，直至缓解后1年停药；或考虑其他药物维持，如MMF或硫唑嘌呤

国内提出的改良方案

CTX 16-20mg/kg，每2周冲击一次，累积总剂量不超过150mg/kg，以后根据病情需要调整冲击间隔时间，但一般可每3个月冲击一次，剂量同前，直至冲击后病情稳定1-2年。

欧洲方案

超大剂量CTX治疗方案

（1）大剂量CTX（每月50mg/kg，连用4d）静脉注射，不移植造血干细胞，只用重组的人G-CSF，治疗8例严重自身免疫性疾病（其中2例SLE）均获得成功，全部患者获得长期缓解。

（2）血浆置换后加大剂量CTX（3日内共达1.5-2.25g/㎡）和激素治疗的一组重症SLE，6个月后亦使许多病人获得停药和长期缓解的疗效。

国内目前使用CTX的现状：没有统一的剂量和方案

NIH方案

欧洲方案

CTX 0.2 IV QOD

CTX 0.4-0.6 IV QW

使用CTX要注意的几个问题

不同种族的人群对CTX的反应是有差别的

（1） 欧洲白人对CTX反应较好，耐受性较差，容易出现毒副作用（如出血性膀胱炎），故在白种人中，与高剂量静脉CTX相比，低剂量静脉CTX具有更为理想的疗效/毒性比

（2） 中国人似乎对CTX更加耐受，往往需要较大的累积剂量才能达到较好的疗效，累积剂量相对较大，常常要达8-12g

不同个体对CTX的反应和耐受性有所不同

对初治者首次可先给予小剂量CTX，如0.2g或0.4g

避免毒副作用方面措施

（1） 治疗全称要严密监控，特别对长期连续小剂量给药者更要小心

（2） 起效后应及时减少激素用量，减少感染

（3） 采取序贯疗法减少卵巢功能衰竭

CTX对卵巢毒性与累积剂量，患者年龄和本身卵巢功能有关

对高危患者（年龄大于35岁或本来月经异常）最好避免使用CTX，但在一些费用不可的情况下（如经济原因或病情需要），可在严密观察下使用，用尽量少的CTX诱导病情缓解，然后使用硫唑嘌呤或MMF维持治疗。

（4） 生育年龄男性尽量避免使用CTX

（5） 对CTX疗效反应要有足够的耐心

因狼疮示异质性很强的慢性疾病，病人对药物分反应差异较大，一些病人可能在使用较大剂量CTX的情况下疗效仍不明显，但只要病人能够耐受，继续坚持治疗，达到一定的累积量，大部分病人都能获得满意的疗效

N0.3硫唑嘌呤（AZA）

临床适应症

硫唑嘌呤尽管可应用于多种风湿病，但在治疗以系统损害为主的风湿病（如狼疮肾炎）时疗效不如CTX，在治疗以关节损害为主的风湿病（如RA）时疗效不如MTX，因此不宜常规作为一线药物使用。

由于其作用相对温和，因此在下列情况可考虑使用

维持治疗：用于SLE等系统性风湿病的维持治疗，如CTX冲击后的维持治疗。

毒副作用及其对策

（1）硫唑嘌呤最突出的副作用是骨髓抑制，与剂量有关，个体差异较大。个别有特异体质的患者，即使在较小剂量的情况下也可能出现严重的骨髓抑制，大多在用药4-10周左右发生

（2）严重的骨髓抑制多与TPMT活性低或无活性有关，因此，对拟使用硫唑嘌呤者要检测TPMT活性，TPMT活性低者严禁使用

（3）TPMT活性与种族有关，美国黑人TPMT活性比白人低17%，华人低TPMT活性者可能更多

（4）接受硫唑嘌呤治疗发生白细胞减少者，半数以上TPMT活性和基因正常

注意药物的相互作用

硫唑嘌呤和别嘌醇合用可能出现致死性药物间相互作用，因此建议尽量避免合用，用其他药物如MMF替代硫唑嘌呤，如确需合用的，应将硫唑嘌呤剂量至少减少2/3。然而，即使是这样，也可能出现骨髓抑制，故仍需严密监测。

NO.4 钙调磷酸酶抑制剂

种类：环孢素和他克莫司

药理作用机制：抑制T细胞活化和增殖

环孢素的临床适应症：抗风湿治疗中作为二线药物

SLE：环孢素降尿蛋白的效果较佳，因此，常用于CTX或MMF效果不佳的顽固性蛋白尿的患者

顽固性RA：环孢素联合MTX治疗对顽固性RA有较好的疗效

其他：顽固性免疫性血小板减少、炎性肌病、成人Still病、巨噬细胞活化综合征等

环孢素的临床禁忌症：近期或曾经患有恶性肿瘤、肾损害、无法控制的高血压、肝功能异常

使用环孢素的几点体会：

（1）环孢素的主要优势：没有骨髓抑制

（2）主要缺点：减药或停药时病情较易反跳，甚至恶化

（3）不主张单独使用环孢素行抗风湿治疗，应与其他免疫抑制剂联用，否则减停药后较易反跳

（4）在风湿病中，环孢素的浓度不能作为预测疗效或毒性的指标，而且也无需常规检测

他克莫司：

药理作用：同环孢素，且作用强10-100倍

不良反应：肾、神经、胃肠和心血管毒性

NO.5 吗替麦考酚酯（MMF）

临床适应症：

（1） 诱导缓解：SLE（狼疮肾炎）、系统性硬化、血管炎、炎性肌病以及风湿病相间质性肺炎等疾病

（2） 维持治疗：狼疮肾炎、血管炎等使用CTX后的维持治疗

MMF治疗狼疮肾炎的方案和剂量（欧洲）

MMF和CTX在治疗狼疮肾炎方面的疗效比较：

（1）①综合近几年文献，MMF（≤3g/d）的疗效不会超过CTX；②国外一项大规模的临床试验显示，综合所有人种，MMF的疗效并不优于CTX，但在黑人和西班牙裔病人中MMF的疗效似乎好于CTX；2008 EULAR：③一项大规模（共370例）的前瞻性开放性多中心研究显示，MMF（≤3g/d）治疗SLE的效果并不优于IV  CTX（0.5-1.0g/㎡/m）

（2）对病情严重（如严重低补体、新月体形成等）或进展很快的患者，应尽量使用CTX，待病情缓解或好转后再转为MMF

（3）MMF的优势：与CTX相比较，MMF最大的优势在于没有性腺抑制，同时骨髓抑制和肝脏毒性也有所减少

但也会诱发严重的感染，特别与大剂量激素长期合用时更要注意

（4）种族差异：白种人MMF目标剂量较大，2-3g/d，华人2g/d；非裔美国黑人和西班牙人MMF反应较好

NO.6来氟米特

（1）治疗RA的疗效已经得到肯定，已逐步用于治疗狼疮、银屑病关节炎、血管炎、IgG4相关疾病等

（2）注意肝损害，特别是与MTX等其他具有肝损的药物联用时尤其要小心

（3）妊娠是来氟米特绝对禁忌症，需停药6-12个月后才能准备妊娠，必要时进行洗脱

总结：把握原则 灵活使用

          扬长避短 有机整合

两大原则：效益大于风险，治疗方案个体化

灵活应用：不过分拘泥于指南推荐的治疗方法，根据病情需要灵活使用或整合原有方法，使之疗效更好，副作用更少。