公众号：神经外科李新军
脑血管病已成为我国居民第一位死亡原因。神经介入作为治疗脑血管病的一种重要手段，能够显著地降低疾病的致残、病死及卒中复发率。抗血小板药物治疗是保证介入治疗安全性和有效性的基础，同时也是脑卒中二级预防所必须。本文主要介绍神经介入常用的抗血小板药物的分类、作用机制、代表药物及用法用量等，为神经介入医师行脑血管内治疗时抗血小板药物的应用提供一定的参考，不足之处，请批评指正。
(一)血小板（platelet）与血栓（thrombus）形成
血小板是人体血液中的有形成分之一，有止血、促进凝血和保护毛细血管内皮细胞的作用，血小板黏附与聚集、凝血系统的激活，本是对损伤血管的一种生理性防护反应，但过度的反应可导致血小板形成血栓，其机制为：血管壁受损（如动脉粥样硬化斑块破裂）导致内皮下胶原暴露；随后血小板被激活，发生粘附，参与此过程的主要物质有血小板膜糖蛋白I(GPI)、vW因子和内皮下胶原；粘附发生后随即发生血小板的聚集，导致血小板聚集的生理性因素主要有ADP、血栓烷A2、胶原、凝血酶等，称为致聚剂。血小板黏附与聚集过程会发生一系列反映，包括花生四烯酸（AA）的代谢，产生血栓素（TXA2），释放二磷酸腺苷（ADP），最终通过与纤维蛋白原结合，血小板之间相互粘附、聚集形成早期血栓，同时血小板释放的产物也可促进血液的凝固，导致血栓形成，所以血小板是在血栓形成的过程中发挥着重要作用。
（二）抗血小板药物作用机制和分类
抗血小板药物主要通过抑制花生四烯酸代谢、拮抗血小板膜受体如二磷酸腺苷（ADP）受体和血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体及增加血小板内环腺苷酸（cAMP）水平而起效，其中血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体介导的血小板聚集是血栓形成的最后共同途径。抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件的形成。
按照作用机制不同，可分为如下7类:1、血栓素A2 ( TXA2 )抑制剂；2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂；3、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）;4、磷酸二酯酶抑制剂;5、血栓烷合成酶抑制剂；6、血小板腺苷环化酶刺激剂；7、5-羟色胺受体拮抗剂。
不同抗血小板药物的作用机制示意图。P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、替卡雷罗、普拉格雷)有效地抑制ADP启动血小板活化的能力。阿司匹林对COX-1的抑制作用减少了AA产生的TXA，限制了其通过TPaR激活血小板的能力。GPI1b/Illa抑制剂(阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班)阻断血小板-血小板与纤维蛋白原的相互作用。血小板黏附到内皮表面的关键起始步骤是通过血小板膜GPIbIXV复合物和vWF的相互作用发生的。ADP;二磷酸腺苷;COX:环氧合酶;AA:花生四烯酸;TXA:血栓素A;TPaR:血栓素受体;GP:糖蛋白;vWF:血管性血友病因子。
临床常用抗血小板药物分类及代表药物
⑴血栓素A2( TXA2 )抑制剂/环氧化酶（COX）-1抑制剂（cyclooxygenase-1 inhibitor）：阿司匹林（aspirin）
阿司匹林（aspirin），是一种传统的非甾体类抗炎药，主要通过不可逆的抑制花生四烯酸环氧酶（COX），使Ser-529和Ser-516不可逆的乙酰化，从而阻断血小板的花生四烯酸代谢途径，抑制血栓素A2（TXA2）的生成，进而抑制血小板的聚集，防止血栓形成。是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物。用法用量： 75mg或100mg/次，口服。疑似急性心肌梗死发病时，首次剂量300mg嚼服。阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以在胃吸收，若为达到速效，在用肠溶片时应嚼碎服用。口服单剂量阿司匹林抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。阿司匹林的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以阿司匹林需每日持续服用。
⑵二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗药（P2Y12 inhibitor）：氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷（prasugrel）、替卡格雷/替格瑞洛（ticagrelor）.
这类药物通过与血小板膜表面ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，阻止了与ADP受体相耦联的GPⅡb/Ⅲa受体的结合位点暴露，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及活性，使配体无法结合，血小板的聚集受到抑制，其中P2Y12为ADP诱导血小板聚集反应的主要受体，。临床主要用于治疗脑梗死等动脉或静脉血栓，以及其他与血小板聚集相关的疾病和脑血管内治疗的患者预防血栓性血管事件。
氯吡格雷(clopidogrel) （商品名：PLAVIX波利维）：在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林，显著降低心脑血管死亡率、急性脑梗的风险，对于高危患者（曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性脑血管疾病或糖尿病的患者），其预防效果可能更加明显，氯吡格雷已成为继阿司匹林之后临床最主要的抗血小板药物。氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板的治疗方案，效果更好。用法用量：75mg/次，口服。氯吡格雷为前体药物，需经肝脏代谢生成活性代谢产物才能起到抗血小板聚集作用，而且活性代谢产物与P2Y12受体的结合是不可逆的。氯吡格雷口服2-4h起效，对血小板平均抑制水平40%-60%，持续时间3-10天，停药后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平
普拉格雷（prasugrel）同氯吡格雷一样为无活性的前体药物，需经肝脏代谢生成活性代谢产物才能起到抗血小板聚集作用，抗血小板作用不可逆。普拉格雷口服30min起效，对血小板平均抑制水平70%，持续时间5-10天，停药后5-9天血小板聚集逐渐恢复到基线水平。
替格瑞洛（ticagrelor）是一种可逆的、有直接活性的ADP受体抑制剂。该药口服吸收迅速，对P2Y12受体的抑制水平具有剂量依赖性。与其他抗血小板药物相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用也更加显著。与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更早、更强、更持久，个体间变异低。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛也能更好地抑制血小板聚集。用法用量：起始剂量为单次负荷量180mg，此后90mg/次，2次/日。替格瑞洛不需要经肝脏代谢便可以直接发挥抗血小板作用，而且与P2Y12受体的结合是可逆的。替格瑞洛口服30min起效，对血小板平均抑制水平70% - 80%，持续时间3-4天，停药后5天血小板聚集逐渐恢复到基线水平。
⑶血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）：替罗非班(Tirofiban)、依替巴肽（eptifibatide）、阿昔单抗（（Abciximab））
该类药物通过与血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合，竞争性的占据纤维蛋白原结合位点，从而抑制血小板的聚集。国内有替罗非班和依替巴肽上市，其中替罗非班用药经验最为丰富。替罗非班作用于血小板聚集的最终通路，抗血小板作用更彻底，静注5min后血小板抑制率高达93%，而且替罗非班抗血小板作用具有可逆性，一旦发生出血停药4h血小板功能便可以恢复50%，有效防止后期出血倾向，是一种强效、快速、可逆的抗血小板药物。替罗非班静脉给药，对于吞咽困难的患者，满足了围术期非胃肠途径给药的需求。
替罗非班(Tirofiban)：抑制血小板聚集的终末环节，可剂量依赖性地抑制体外血小板的聚集，延长出血时间、抑制血栓形成。本品可逆性强，安全性高，是国内目前最常用的GPI。用于冠脉缺血综合征患者行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以防治相关的心脏缺血并发症，也用于不稳定性心绞痛或非Q波型心肌梗死患者（与肝素或阿司匹林联用），预防心脏缺血事件的发生。据研究报道，对阿司匹林或氯毗格雷抵抗患者，在常规应用阿司匹林和氯毗格雷基础上加用替罗非班可以降低PCI围手术期心肌梗死的发生率。用法用量：宜与肝素联用，静脉注射给药，10～25μg/kg，于3分钟内静注，术后0.15μg/(kg·min)的维持量，视不同情况维持36～48小时；不稳定性心绞痛或非Q波型心肌梗死：与肝素联用，开始30min，以0.4µg/（kg·min）静滴，以后按0.1µg/（kg·min）维持静滴。
依替巴肽（eptifibatide）为人工合成的环状七肽，是新一代抗血小板药物，是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂，其作用于血小板聚集的最终共同通路，即拮抗纤维蛋白原和GPⅡb /Ⅲa受体的结合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，从而阻止动脉血栓形成，在微循环中产生更好的血流灌注。因其起效迅速、作用时间长、选择性高及可逆性等卓越的药理特点，被认为是治疗更安全、更高效的新一代GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂。继阿司匹林、氯吡格雷之后，越来越多的临床研究发现，依替巴肽其通过抑制血小板聚集的最后共同途径发挥抗血小板效应，比环氧化酶抑制剂和血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂抗血小板作用更大，是目前最强的抗血小板聚集的药物。
阿昔单抗（Abciximab）中文别名“抗血小板凝聚单克隆抗体”，本品可选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，而防止纤维蛋白原、血小板凝集因子(VWD)、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。
⑷磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（Cilostazol）
西洛他唑（Cilostazol）通过选择性抑制磷酸二酯酶的活性，减少腺苷酸环化酶的降解转化，增加血小板和血液内环磷酸腺苷的含量，进而发挥抗血小板聚集和扩张血管的作用，防止血栓形成及血管闭塞。用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状，预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）。未发现严重不良反应，是有效和安全的抗血小板药物。在脑卒中方面较阿司匹林更有效和安全，可明显降低出血发生率。临床上部分有胃溃疡病史或是难以耐受阿司匹林引起的胃肠道反应的患者，可选择该药替代阿司匹林。用法用量：口服，0.1g/次，2次/天，根据年龄、症状适当增减。
⑸血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷（Ozagrel）
奥扎格雷（Ozagrel），选择性地抑制血栓烷合成酶，从而抑制血栓烷A2的产生和促进前列环素(PGI2)的产生，改善二者间的平衡，最终抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。主要用于改善脑血栓症(急性期)的运动障碍、改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛状态及伴随产生的脑缺血症状。
⑹血小板腺苷环化酶刺激剂：前列环素（prostacyclin）
前列环素（prostacyclin， PGI2，拉丁名：Epoprostenol）药用名：依前列醇；是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。主要用于治疗某些心血管疾病（如心肺分流术、血液透析等）时作为抗血小板药以防止高凝状态。也用于严重外周血管性疾病（如雷诺病）、缺血性心脏病、原发性肺动脉高压和血小板消耗性疾病等。用法用量：静滴，5-10mg/kg/分，连续滴注时间根据病情而定，使用时临时配制。
⑺5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂：沙格雷酯(Sarpogrelate)
沙格雷酯(Sarpogrelate)，特异性地与5-HT2受体结合，从而抑制血小板的聚集，临床上可用于慢性缺血性血管闭塞症等多种血栓性疾病。用法用量：100mg/次，3次/天，饭后口服。剂量应随年龄及症状适当增减。
小结：
1、血小板是人体血液中的有形成分之一，有止血、促进凝血和保护毛细血管内皮细胞的作用，血小板黏附与聚集、凝血系统的激活，本是对损伤血管的一种生理性防护反应，但过度的反应可导致血小板形成血栓。血小板是在血栓形成的过程中发挥着重要作用。
2、抗血小板药物是预防和治疗脑血管内治疗期间出现急性缺血性脑血管病的基石，在很大程度上影响患者的临床转归。
3、抗血小板药物主要通过抑制花生四烯酸代谢、拮抗血小板膜受体如二磷酸腺苷（ADP）受体和血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体及增加血小板内环腺苷酸（cAMP）水平而起效，其中血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体介导的血小板聚集是血栓形成的最后共同途径。抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件的形成。
4、抗血小板药物按照作用机制不同，可分为如下7类:1、血栓素A2 ( TXA2 )抑制剂（阿司匹林）；2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷/替格瑞洛）；3、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）（替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗）;4、磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑）;5、血栓烷合成酶抑制剂（奥扎格雷）；6、血小板腺苷环化酶刺激剂（前列环素）；7、5-羟色胺受体拮抗剂（沙格雷酯）。
参考文献：（略）
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作者介绍
李新军
成都医学院第一附属医院
主任医师，教授，硕士研究生导师。中国中医药研究促进会（CRACM）外治分会青年专家学组委员、中国研究型医院学会脊髓脊柱专委会四川省青年委员、中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会委员（神经外科）、中国志愿医生专家组专家、中华志愿者协会神经科学中西医专家组委员会常务委员，成都高新医学会神经外科专委会委员。四川省住院医师规范化培训骨干教师、四川省科技厅课题评审专家。
临床经验丰富，熟悉神经外科常见病及多发病的诊治，熟悉神经影像三维融合技术及混合现实技术，擅长颅内肿瘤、脑血管疾病、颅脑损伤、脊柱脊髓疾病等的临床诊治，特别擅长神经脊柱及颅内肿瘤的显微及内镜微创手术。在《中华神经外科杂志》、《中华神经医学杂志》、《NEURAL REGENERATION RESEARCH》《CRTER》等国内外核心期刊发表论文46篇，其中5篇SCI。第一发明人实用新型专利15项。主编专著3部。作为课题负责人主持市厅级以上课题5项，参研省部级课题多项。获得四川省科技厅一等奖一项，四川省医学科技奖三等奖一项，市优秀科技论文一等奖、二等奖多项。
