可以肯定的事——脑内监控显示记忆网络跨越多脑区
近日，加州大学戴维斯分校（UC Davis）和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UTHealth）的研究人员，首次显示了不同脑区同时唤起记忆的情况。研究中所用的图论分析方法（graph theory）为进一步揭示人类如何记得时间、地点等细节提供了独特视角。相关研究发表在近期的《自然·神经科学》杂志上。
参与该研究的6名志愿者都患有严重癫痫。研究人员在他们颅内植入电极并保留一到两周，以找出癫痫发作的源头，监控病情。研究人员让患者利用便携电脑，虚拟开车经过电脑内一幅街景中的各条街道，接载乘客，并让乘客在特定地点下车。然后让他们回忆这些街道路线。
研究人员用图论对结果进行了分析。图论是数学的一个分支，目前已成为网络研究的新技术，涵盖了从社会媒体连接到航线设计等众多领域。研究人员表示，图论这一个独特工具，能将记忆提取过程中的多重读取联系在一起。
以前的研究只能一次集中于一个脑区，而新研究结果显示，正确的回忆与多个相连脑区的活动同时增强有关，而不是一个接一个的脑区活动；内侧颞叶是记忆网络的一个重要中心，这证实了早期的研究；有趣的是，对时间、地点的记忆还与通过记忆网络的脑电活动频率有关。用不同的频率可以解释大脑如何对过去事件的元素进行编码，并再度回忆起这些元素，比如同时回忆起时间和地点。
该研究进一步揭示了正常回忆功能的生理支持机制，也为将来研究记忆机能障碍提供了一个框架。研究人员希望进一步研究大脑是如何对信息进行编码的。在颅内放置电极比在颅外得到的电信号更清晰，这些数据对研究认知功能非常宝贵。
图论
图论（Graph theory）是数学的一个分支，它以图为研究对象，研究顶点和边组成的图形的数学理论和方法。图是区域在头脑和纸面上的反映，图论就是研究区域关系的学科。区域是一个平面，平面当然是二维的，但是，图在特殊的构造中，可以形成多维（例如大于3维空间）空间，这样，图论已经超越了一般意义上的区域（例如一个有许多洞的曲面，它是多维的，曲面染色已经超出了平面概念）。
图论中的图是由若干给定的顶点及连接两顶点的边所构成的图形，这种图形通常用来描述某些事物之间的某种特定关系，用顶点代表事物，用连接两顶点的边表示相应两个事物间具有这种关系。
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Frequency-specific network connectivity increases underlie accurate spatiotemporal memory retrieval
Nature Neuroscience 27 January 2013 | doi:10.1038/nn.3315
The medial temporal lobes, prefrontal cortex and parts of parietal cortex form the neural underpinnings of episodic memory, which includes remembering both where and when an event occurred. However, the manner in which these three regions interact during retrieval of spatial and temporal context remains untested. We employed simultaneous electrocorticographical recordings across multilobular regions in patients undergoing seizure monitoring while they retrieved spatial and temporal context associated with an episode, and we used phase synchronization as a measure of network connectivity. Successful memory retrieval was characterized by greater global connectivity compared with incorrect retrieval, with the medial temporal lobe acting as a hub for these interactions. Spatial versus temporal context retrieval resulted in prominent differences in both the spectral and temporal patterns of network interactions. These results emphasize dynamic network interactions as being central to episodic memory retrieval, providing insight into how multiple contexts underlying a single event can be recreated in the same network.
关键记忆分子——mTORC2，短期记忆转变为长期记忆的关键
短期记忆最重要的特征是信息保持时间相当有限。在未经复述的条件下，大部分信息在短期记忆中保持的时间很短，通常在5－20秒，最长不超过1分钟。但是如果加以复述，可以使即将消失的微弱信息重新强化，变得清晰、稳定，再经精细复述可转入长期记忆中加以保持。那么从短期记忆变为长期记忆的分子机制又是什么呢？
50年前，神经科学家就已知道，形成长期记忆取决于神经元合成新蛋白的能力。
而如今，美国贝勒医学院（BCM）、休斯敦大学等机构的研究人员发现，哺乳动物体内有一种叫做mTORC2的分子，是把短期记忆转变为长期记忆的关键。相关论文发表在近期出版的《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。
合成新蛋白形成长期记忆
研究人员表示，记忆巩固是个基本过程。记忆是我们个体身份的核心。人们能长期记住各种人物、地点、时间，有些记忆甚至保持一生。理解了记忆是在大脑中存储的精确机制，就有望开发出治疗记忆减退的新方法。
这项最新研究发现了一种记忆存储的新机制：mTORC2能通过调节肌动蛋白纤维来调控记忆的形成，肌动蛋白是神经元结构的重要组成部分。“这些肌动蛋白纤维能长期改变突触力度，最终形成长期记忆。
进化中保留的mTORC2功能
mTORC2是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的简称。mTOR是一种蛋白激酶，是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子，TOR是雷帕霉素标靶，雷帕霉素常用于抑制组织的移植排斥，还有某些抗癌作用。而mTORC2是雷帕霉素不敏感复合体。
在实验中，研究人员通过基因工程培养了小鼠模型，关闭了它们海马回（记忆形成的关键脑区）及其周围脑区中的mTORC2，发现这些小鼠能形成正常的短期记忆，但却无法形成新的长期记忆。同样，人类海马回如果受到损伤也会出现类似情况。
研究人员还发现，mTORC2的这一功能很可能是在进化中保留下来的，可能与人类也有关系。如缺乏mTORC2的小鼠、缺乏mTORC2的果蝇，都表现出了长期记忆存储方面的缺陷。休斯顿大学行为生物学研究所主管格雷格·罗曼用果蝇进行了类似实验。
研究人员表示，5亿年前，果蝇和小鼠有着共同的祖先。这显然表明，mTORC2在记忆调控中的作用确实被保留了下来。
调制“记忆鸡尾酒”
在一定程度上，用工业方法生产“聪明药”堪称记忆神经科学领域的“圣杯”。研究人员已经识别出能促进长期记忆形成的分子，如果打开mTORC2分子或者促动肌动蛋白聚合，能否使形成长期记忆变得更容易呢？
研究小组发现了两种提高记忆的药物。其中一种小分子（药物）能激活mTORC2使肌动蛋白聚合，由此不仅能增强神经元之间突触连接的力度，还能促进长期记忆形成；而另一种药物能直接促进肌动蛋白聚合，使形成长期记忆更容易。
但它们能否用在人类身上，是否真能提高人们的记忆，还难以过早定论。研究人员指出，他们的短期目标是发现人类认知紊乱疾病，如老年病或老年痴呆症，在这些疾病中都存在mTORC2有活动机能障碍。研究如果恢复了mTORC2机能，能否让受损的记忆功能也恢复正常。单独一个小分子可能无法做到这一点，但如果把许多小分子结合起来，提高记忆形成中的不同方面，就可能有效治疗认知紊乱。
研究人员表示，我们应该考虑一种有效的“记忆鸡尾酒”疗法，而不是一颗“记忆药丸”，单独一种分子可能是不够的。在开发出确定的疗法之前，可能还要再等几年。
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mTORC2 controls actin polymerization required for consolidation of long-term memory
Nature Neuroscience, 10 March 2013 | doi:10.1038/nn.3351
A major goal of biomedical research is the identification of molecular and cellular mechanisms that underlie memory storage. Here we report a previously unknown signaling pathway that is necessary for the conversion from short- to long-term memory. The mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 2 (mTORC2), which contains the regulatory protein Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), was discovered only recently and little is known about its function. We found that conditional deletion of Rictor in the postnatal murine forebrain greatly reduced mTORC2 activity and selectively impaired both long-term memory (LTM) and the late phase of hippocampal long-term potentiation (L-LTP). We also found a comparable impairment of LTM in dTORC2-deficient flies, highlighting the evolutionary conservation of this pathway. Actin polymerization was reduced in the hippocampus of mTORC2-deficient mice and its restoration rescued both L-LTP and LTM. Moreover, a compound that promoted mTORC2 activity converted early LTP into late LTP and enhanced LTM. Thus, mTORC2 could be a therapeutic target for the treatment of cognitive dysfunction.
日前，来自杜克大学医学中心的科学家们发现了与记忆形成相关的化学机制。他们着重研究了突触与神经元细胞核之间的交流，尤其是起始于突触的信号，传输进入神经元细胞核诱导化学变化的机制。
这一过程如何与记忆形成连系到一起呢？一个多世纪之前，科学家们发现，成人大脑中的神经元数量不会随着年龄的增长有显著的增加。这使神经学家们相信，记忆的形成并非由于新神经元的产生，而是由于现有神经元之间的连系增强从而提高了神经元之间的交流效率。
这两个相互连系的神经通路之间的强度被认为会导致信息的储存。这一突触强化的过程被称之为长时程增强效应（LIP）。LTP是产生突触可塑性的多个现象之一，是化学性突触改变它们强度的能力。记忆被认为是突触强度的改变而创造或编码的。从所周知，LTP和记忆的形成需要细胞核基因的转录。
在这项最新研究中，科学家分析了与突触可塑性，包括树突棘（神经元表面的棘，可以接收突触信号）相关的蛋白质行为。每个神经元的树突分支上大约有10,000个棘，而成人大脑中约有1000亿个神经元。最令研究人员意想不到的发现是，仅仅诱导三个棘的LTP就足够对细胞核中控制基因转录的蛋白活性产生重大影响。该研究团队还发现，在这一过程的触发，需要这些棘分布于至少两个树突分支上。有趣的是，棘在树突分支上分布的越广泛，基因转录的效率越高。
这项研究成功的关键因素在于他们自己开发的先进成像技术。这些先进技术包括可视化技术和记录突触强化过程中的生化反应。研究人员希望通过这项研究更好的了解从棘到细胞核的细胞内交流。此外，他们还想弄清楚在细胞核中产生的信息是如何反过来影响棘的。
研究人员指出，揭示这一信号通路或许对于临床应用有帮助，例如，了解LTP的调节机制后，或许有助于治疗神经性疾病包括帕金森、癲痫和老年痴呆症等。
原文检索：
Shenyu Zhai, Eugene D. Ark, Paula Parra-Bueno, Ryohei Yasuda. Long-Distance Integration of Nuclear ERK Signaling Triggered by Activation of a Few Dendritic Spines. Science, 29 November 2013; DOI: 10.1126/science.1245622
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