作者：刘春艳 邢岩 李延峰
一、病因病理研究
病因不清，目前多支持α-突触核蛋白异常沉积学说。该病病理标志为路易小体。为研究方便，目前DLB的病理分类有两种方法：(1)按照分布形式分：脑干型、过渡型、弥散型；(2)按有无合并AD病理分：普通型和纯粹型。目前国内有尸检病理学支持确诊的DLB患者中均发现神经元胞质内的Lewy包涵体[2,3]，尚延昌等[3]报道的诊断为：弥散型和普通型。
二、临床表现
近年来对DLB前驱期症状(pro-DLB)和轻度认知功能障碍期(MCI-DLB)的研究越来越多。快动眼睡眠行为障碍、视幻觉、抑郁、谵妄、帕金森综合征样表现、嗅觉减退、视空间能力下降、便秘、体位性低血压等均可为DLB的前驱症状。
(一)认知功能障碍
1．总体认知功能下降：
常见于DLB普通型，在疾病早期出现，主要为注意力、执行能力、视空间功能障碍，与AD患者以记忆障碍为主不同。(1)记忆：DLB早期可无记忆障碍或仅有记忆提取障碍，AD主要为记忆识记和存贮障碍。DLB损害额叶-纹状体系统，主要影响工作记忆，AD损害间脑-颞叶内侧系统，主要影响长时记忆。(2)执行功能：DLB患者的执行功能下降较AD更突出，Wisconsin卡片分类测验和连线测验成绩更差，脱抑制症状、淡漠也较AD重，内省力差。(3)视空间技能：DLB早期的视空间技能损害比AD严重，积木测验、画钟测验和描图测验成绩差。手指姿势模仿任务成绩更差，处理较复杂的视觉任务较AD明显下降，运动得分较AD低。对其机制的研究发现DLB的视觉空间技能损害不仅累及初级视皮层，还损害视觉高级处理脑区包括腹侧和背侧通路，后者更常见。(4)注意：有研究提出尽管DLB和AD均可表现为注意-执行能力的下降，但可能存在不同的病理生理学基础。较复杂的需要意识控制、视觉搜素、定势转移的测验中DLB患者较AD明显下降。(5)语言：早期语言能力DLB与AD相比下降不明显，随疾病进展，DLB患者对症命名成绩更差。(6)其他：MCI-DLB患者驾驶能力成绩较MCI-AD更差。对心智的研究发现DLB的损害范围和AD不同[4]。有些研究提出量表组合能提高DLB和AD鉴别能力：如AD-DLB区分量表、Hopkins词语学习测验和简明嗅觉测试(BSIT)组合量表。
2．波动性认知障碍：
是临床诊断的重要依据。在DLB早期出现且逐渐进展。表现为：无任何先兆，患者突然出现注意力、警觉力下降，如注意力不集中、嗜睡、断续语言、凝视空中或茫然，可持续数分钟到数天，异常与正常交替出现，与AD的'日落症候群'不同。Delli等[5]发现，DLB患者损害了双侧丘脑向前额叶和顶枕叶皮层的投射，AD患者损害的是双侧丘脑向颞叶的投射；DLB患者丘脑的总胆碱/总肌酸(tCho/tCr)升高，乙酰天冬氨酸/总胆碱(NAA/tCr)降低，提出上述丘脑微结构的改变和胆碱能的失衡可能是波动性认知障碍的原因。临床波动量表能有效地评价波动性症状并有效鉴别痴呆。梅欧波动综合量表对DLB的阳性预测率达83%。
(二)精神症状
1．反复发作的视幻觉：
最常见的核心症状，出现率80%左右。多在疾病早期出现，随疾病进展并不消退。形式完整，内容具体，可反复发生，对象多为患者熟悉的人、动物、机器等，鲜明生动，患者可绘声绘色地描述；AD患者视幻觉通常短暂，常因遗忘、虚构使幻觉描述含糊不清。目前研究多认为视幻觉和丘脑-皮层网络异常活动有关[6]。近期有研究发现右侧丘脑向顶-枕的投射在DLB患者更明显，认为丘脑对高级视皮层和低级视皮层投射的联系改变是视幻觉的原因[7]。Firbank等[8]发现顶上小叶、楔前叶结构改变和视幻觉的发生及严重程度相关。
2．妄想：
56%的DLB患者以妄想为首发症状，较AD、PDD更常见。多表现为系统性妄想，如偏执、卡普格拉综合征等。身份识别障碍综合征在DLB患者中高达40%，在AD中为10%。
3．抑郁：
较常见，患病率高于AD，近期的研究发现DLB的抑郁和前额叶及颞叶皮层变薄相关。
4．谵妄：
发生率比AD及帕金森病(PD)均高，多有固定的、复杂、稀奇古怪的内容。
DLB的精神症状和多种神经递质有关，对神经安定药高度敏感，30%～50%患者应用后可突然出现认知损害、急性精神错乱、锥体外系症状加重等，甚至引起严重的神经阻滞剂恶性综合征，使病死率增加2～3倍，原因可能和阻滞了中脑-边缘系统通路和椎体外系及丘脑的多巴胺受体有关。
(三)自发的帕金森综合征
多见于单纯型。发生率75%～80%。常表现为手足和面部运动迟缓、肌张力增高、面具脸，静止性震颤少见。多双侧同时起病，对左旋多巴治疗反应差于PD。病理学发现DLB患者存在黑质-纹状体异常，尤其是纹状体多巴胺转运体下降。PET研究发现运动症状和壳核多巴胺转运体下降有关。
(四)快动眼睡眠行为障碍(RBD)
以快速动眼睡眠期睡眠中肌肉松弛间断缺失为特点，表现为与梦境相关的躯体活动增多，可有暴力或伤害性行为，脑电图无癫痫样放电。
(五)自主神经功能异常
在DLB中很常见，较PD更突出。便秘最常见。直立性低血压是最严重的症状，见于15%的患者。出汗减少、对热不耐受、尿失禁、性功能减退等常见。颈动脉高敏感性较AD和健康老年人多见，心脏交感神经功能下降。
三、辅助检查
1．实验室检查：
迄今为止，尚无遗传学或生化标志物作为DLB诊断依据。
2．结构影像学：
DLB较AD患者颞叶相对保留，有助于鉴别。
3．功能影像学：
123I-FP-CIT-单光子发射计算机断层成像(SPECT)标记多巴胺转运体的研究发现DLB患者尾状核摄取减低，壳核更低，与AD鉴别的敏感性达78%，特异性达90%。18F-FDG-PET检查发现DLB患者枕区低灌注较AD更显著，甚至可出现典型的'扣带回岛征' ，与AD鉴别的敏感性为77%，特异性80%。11C-PIB-PET发现淀粉样蛋白沉积在DLB较PDD严重。非典型AD的后皮质萎缩亚型也可表现为后头部低灌注，需仔细鉴别视觉障碍特点，有时需行11C-PIB-PET检查。SPECT和PET均是鉴别DLB和AD的有效检查。在精确性方面，SPECT优于PET。DLB国际共识标准和欧洲神经学会联盟(EFNS)指南均推荐用标记多巴胺特异性配体SPECT鉴别DLB和AD。
4．脑电图：
可见背景波幅降低，颞区α波减少，阵发性慢波，特别是额区阵发性慢波是一种有鉴别价值的特征。
5．心肌核素扫描MIGB成像：
DLB患者摄取率下降，且和心脏交感神经残留的神经轴突有关[9]。有研究发现心率变异率和MIGB成像异常有关，并提出心电图是一项有意义的非侵害性检查手段[10]。
四、诊断和鉴别诊断
DLB确诊依赖尸检。1996年DLB国际工作小组公布了DLB的临床诊断标准[11]，1999年第二届国际工作会议宣布将快速眼动期睡眠行为障碍和抑郁纳入支持特征[12]。较新的国际诊断标准是2005年Mckeith等[13]在国际会议上达成的共识。该标准在临床和病理诊断上延续了96年和99年的标准，在支持性证据上做了大量补充。有一项小样本的研究将按上述标准进行临床诊断的病例进行尸检，显示该标准的敏感度为75%，特异度为79%，因此，临床诊断的准确性还不是很高。最近有研究提出路易体复合风险评分(LBCRS)可提高敏感性[14]。
鉴别诊断是提高诊断敏感性的主要方面，最主要是和AD和PDD鉴别。
1．DLB和AD鉴别：
2011年美国国立老化研究所阿尔茨海默病协会(NIA-AA)[15]和2014年国际工作组织(IWG2)[16]发布的关于AD诊断标准虽略有差异，但均提出临床＋病理的诊断框架，概括了AD的主要特点。如典型AD以显著的情景记忆损害为主，非典型AD的几种亚型也分别具有独特的损害表现，这些特点与以注意力、执行功能和视空间功能障碍为主的DLB不同，病理特征中除了尸检病理的不同，在体标志物也可鉴别，如DLB患者123I-FP-CIT-SPECT阳性，AD患者 11C-PIB-PET阳性等。
2．DLB和PDD：
二者在临床、神经心理检查、非运动症状、神经影像等均相似，难以区分。通常采用1年原则(帕金森综合征1年内出现痴呆为DLB，1年后为PDD)，最新的2015年国际运动障碍协会(MDS)-PD诊断标准[17]提出痴呆不是PD的排除标准(不管两者出现的时间顺序)，并进一步指出：对按照上述2005年Mckeith标准诊断为DLB的患者可定义为PD的路易体痴呆亚型。
值得指出的是，上述痴呆诊断中均提出了临床前阶段的概念，而且研究发现相互的区别在临床前阶段即有不同。
五、治疗
目前尚无有效的治疗方法，多主张综合治疗。DLB诊治中国专家共识中强调：应早期识别和诊断，早期综合治疗，使病程得到科学的全程管理[18]。提高社区对该病的识别率、多靶点药物联合治疗、纳入非药物疗法，加强照料者教育等，有助于提高患者的生活质量。
1．药物治疗：
(1)认知功能：胆碱酯酶抑制剂治疗DLB疗效较AD好，能有效提高患者认知并改善精神症状。(2)精神症状：目前无推荐的药物。建议首选非药物治疗，必须用药时，应最低剂量短期应用。视幻觉应用胆碱酯酶抑制剂疗效好。经典的抗精神病药如氟哌啶醇可导致运动障碍加重甚至引起致命的神经阻滞剂恶性综合征，应避免应用。小剂量利培酮和奥氮平能控制精神症状，但需谨慎应用。氯氮平能有效控制精神症状且不加重运动障碍，但因可能引起致死性的粒细胞减少症，不作为一线药物。小剂量喹硫平能控制精神症状且不加重运动症状常在临床应用。对抑郁症状，可用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，剂量要小，加药要慢，禁用三环类抗抑郁药。近来发现枢复宁有助于PD的幻觉和妄想的治疗，故考虑其可能也适用。新药哌马色林(pimavanserin)是一种选择性血清5-羟色胺2A反向激动剂，没有不自主运动不良反应，是有前景的药物。(3)运动症状：目前仅有几个小样本试验显示左旋多巴能有效控制患者的运动症状，效果不如PD明显。多巴胺受体激动剂不良反应较大，应谨慎应用。金刚烷胺、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和抗胆碱能药物往往加重认知障碍，也不建议应用。(4)自主神经功能障碍：可穿弹力袜、增加水盐摄入，避免应用引起血压降低的药物等。如无效可用盐酸米多君或氟氢可的松，注意药物不良反应。(5)RBD可采取非药物治疗，无效可用小剂量氯硝西泮。
2．非药物治疗：
有氧功能锻炼、科学的膳食营养管理、对患者和照料者的教育及关怀等，经颅直流电刺激治疗后DLB患者的反应时、数字警惕注意成绩提高[19]。
六、展望
DLB起病隐袭，出现典型临床表现后往往治疗欠佳，需要对前期症状早期识别，RBD筛查问卷(RBDSQ)、Innsbruck RBD-问卷等可早期发现高危患者。目前对该病无特效治疗，鉴于α-突触核蛋白是DLB发病的中心环节，针对减少其聚集及增加清除致病性寡聚体的研究很多。也有研究将泛素作为治疗靶点。
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